氯沙坦对原发性高血压患者血浆骨桥蛋白水平的影响
血管重构既是高血压病发生的病理基础，也是高血压病维持发展的结构基础，且高血压病患者血管结构改变与血管细胞的增殖、迁移有关；而骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是细胞外基质中的一种重要的多功能糖蛋白，由多种组织细胞合成和分泌，参与介导细胞黏附、增殖和迁移。近年来发现，OPN在动脉粥样硬化、经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄、高血压等疾病引起的血管重构过程中发挥重要调节作用。
国外临床证实，高血压患者血浆OPN升高；有动物实验研究表明AngⅡ可诱导血管内膜OPN表达。
氯沙坦作为血管紧张素Ⅱ(Ang 1I)受体抑制剂被广泛用于临床原发性高血压病的治疗，且有研究发现AngⅡ受体抑制剂可降低OPN表达。笔者于2009年12月一2011年2月应用氯沙坦和苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压患者，观察其治疗前后对血浆OPN 的影响，以探讨氯沙坦治疗原发性高血压的作用机制。
1 临床资料
1．1 对象随机选择门诊或住院的高血压初诊患者。人选标准：(1)原发性高血压病诊断符合文献[5]标准；(2)排除糖尿病、脂代谢紊乱者、严重心肝肾功能不全的1～2级原发性高血压病；(3)对患者进行1月的饮食、运动疗法指导后，收缩压仍>140 mmHg(1 mrnHg=133．3 Pa)和／或舒张压仍> 90 mmHg。
将符合入选标准的5o例原发性高血压病患者随机均分为氯沙坦组和苯磺酸氨氯地平组；另选择正常体检者12例为对照组。3组对象在年龄、性别、病程、血压、各系统常见疾病等方面比较差别无统计学意义(表1)。
1．2 方法治疗前日受试对象均于晨起7：00空腹抽取2管肘静脉血各10 mL；其中1管用于检测治疗前甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹和餐后2 h血糖；另l管以1 500 r／rain离心10 min，一7O℃ 冰箱保存，备用于血浆OPN测定。当日早餐后2 h抽取1管肘静脉血5mL，用于检测治疗前餐后2 h血糖。
生化指标测定采用贝克曼生化仪(Cx9，美国贝克曼公司)；OPN 测定采用ELISA法，按鼠抗人0PN 酶联免疫吸附定量试剂盒(日本IBL公司)操作使用说明，每个样品重复3次。
氯沙坦组和苯磺酸氨氯地平组均于每日晨起分别予口服“氯沙坦50 mg(批号：110498，杭州默沙东制药有限公司)、苯磺酸氨氯地平5 mg(批号：1205011，大连辉瑞制药有限公司)，连续60 d。60 d后氯沙坦组、苯磺酸氨氯地平组和对照组同治疗前抽血，用于检测OPN，方法同前，以比较不同降压药物治疗对患者血浆OPN水平的影响。
1．3 统计学处理采用SPSS 17．0软件包处理数据。计量资料以 ±s表示，组间差异采用t检验，计数资料采用 检验。P％O．05为差别有统计学意义。
1．4 结果实验期间，由于患者外出或药物副作用等原因，氯沙坦组剔除4例，苯磺酸氨氯地平组剔除3例，其余患者完成规定的治疗。
治疗结果表明，治疗前氯沙坦组、苯磺酸氨氯地平组患者血浆OPN水平比较无统计学意义，但显著高于对照组(P一0．000)；氯沙坦组、苯磺酸氨氯地平组2组患者血脂(甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白)、血糖比较均无统计学意义。治疗后，氯沙坦组OPN水平明显低于苯磺酸氨氯地平组(P 一0．030)，且明显低于治疗前(P=0．002)；苯磺酸氨氯地平组OPN水平也低于治疗前，但差别无统计学意义(表2，3)。
2 讨论
高血压病是最常见的心血管系统疾病，心脏和血管是高血压的主要靶器官，高血压所致心脏损伤最共同的特点是心脏大小、形态的改变；同时，高血压可导致动脉粥样硬化、心肌梗死等病理改变。因此，高血压是心脑血管事件的重要危险因素。近年来研究发现，OPN与上述高血压所致各种的病理、并发症发生密切相关。OPN作为一种平滑肌细胞的趋化因子，可以促进血管平滑肌细胞黏附和迁移，增加心血管事件的危险。研究显示，自发高血压大鼠模型胸主动脉血管OPN表达增加。AnglI作为肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAs)的主要活性肽，在心血管疾病的发生发展中起重要作用。高血压病与AngⅡ密切相关，血管紧张素原在肾素的作用下生成Ang I，后者在血管紧张素转化酶的作用下转变为Ang1。机体内的Ang11受体主要有AT1受体和AT2受体2类。AT1受体在肾脏、肾上腺、心脏和动脉占优势。AngII可以激活血管平滑肌细胞的AT1受体，起血管收缩作用，并间接作用于交感神经，促交感神经末梢释放去甲肾上腺素，增加中枢交感神经放电活动，使血压升高。有研究发现，AngⅡ能诱导血管平滑肌细胞合成表型标志基因OPN mRNA 和蛋白表达增加。因此，降低血浆和血管平滑肌0PN表达，是药物治疗高血压的有效机制之一，而抑制AngⅡ的活性是其最主要的途径。有研究表明，盐负荷自发性高血压大鼠RAS明显激活，加剧了肾损害，而坎地沙坦具有降血压以外的肾脏保护作用，它不仅直接通过竞争性地结合AT1受体阻断AngⅡ的作用，而且抑制RAS各组分的表达，降低肾组织AngⅡ水平，从而抑制TGF=I、骨桥蛋白的表达，减轻细胞外基质成分Ⅳ 型胶原在肾脏中的表达，减少尿蛋白的排泄，减轻肾脏的损害。还有研究证实，血管紧张素Ⅱ阻滞剂培哚普利显著抑制心肌梗死大鼠OPN 的表达，并能改善心肌的纤维化，改善心脏功能 。临床降压药氯沙坦为血管紧张素Ⅱ的AT1亚型受体阻断剂，因此AngⅡ受体阻断剂氯沙坦可降低血浆OPN水平，而钙离子通道阻滞剂苯磺酸氨氯地平则没有降低血浆OPN作用 。本研究中，治疗前2组高血压患者OPN水平均显著高于无高血压病者(P< 0．01)。治疗后，氯沙坦组OPN水平明显低于苯磺酸氨氯地平组(P<O．05)，且明显低于同组治疗前(P<O．01)；苯磺酸氨氯地平组治疗后OPN水平低于治疗前，但差别无统计学意义。显示原发性高血压患者血浆OPN水平高于健康人群，这与文献报道一致，故认为抑制血浆OPN水平可能是降低高血压各种并发症的有效途径之一。
高血压病发病机制是非常复杂的，高血压病的OPN异常表达可能只是相关因素之一，作为ARB类氯沙坦降血压作用，即通过调节OPN 表达降低血压可能是潜在的作用机制之一，而不是唯一的机制。ARB的降压作用机制远不止单个途径，因此，ARB类降血压作用机制有待进一步研究。
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