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　　1. 血管生成素（angiopoietin，Ang）是第一个被确定的来源于人肿瘤组织具有促血管生成作用的细胞因子[2]。目前已知该家族包括Ang1，2，3，4四个成员，其中Ang1、2与血管生成关系最为密切，并且有关该家族成员在肿瘤血管生成中的研究正日益增多。
　　2  Ang1和Ang2与肿瘤的血管生成
　　2.1  Ang1与肿瘤血管生成
　　2.1.1  Ang1在肿瘤中的表达及其对肿瘤生长的作用  有研究表明，Ang1可促进肿瘤血管生长。Torimura等[8]用双重免疫荧光染色和Realtime PCR检测Ang1及其受体Tie2在不同肝癌细胞系和59例肝癌组织中的表达情况，发现Ang1在体外培养的肝癌细胞和肝癌组织中均较对照组表达升高，但与肿瘤的分化程度无相关性；其受体Tie2表达于内皮细胞、肝星状细胞和平滑肌细胞，说明Ang1在肝癌的血管生成中起了重要作用。Wang等[910]用免疫组化、RTPCR和Western Blot检测53例胃癌组织和23例正常胃粘膜中Ang1的表达，结果显示有66％的胃癌组织中Ang1明显升高且与胃癌细胞株的分化程度有相关性。他们构建正、反义Ang1载体并将其转染至胃癌细胞SGC7901，裸鼠成瘤试验发现转染正义Ang1组肿瘤生长及血管生长较对照组明显增加，而反义转染组肿瘤生长缓慢，血管生长减少。Stratmann等[11]将内皮细胞与胶质瘤细胞共同培养于基质胶（matrigel）中，可检测到Ang1的表达，并观察到内皮细胞迁移，形成相互吻合的血管网，血管成条索状；反之，当去除胶质瘤细胞时，未能检测到Ang1的表达，而内皮细胞堆积成团，血管延伸异常。推测肿瘤细胞可分泌Ang1，使内皮细胞迁移、趋化，从而促进肿瘤血管生成。Zadeh等[12]将Ang1转染至恶性胶质细胞瘤，建立皮下和颅内动物模型，并用四环素控制Ang1的表达水平，发现Ang1可促进胶质瘤形成“丝球体”（glomeruloid bodies: microvascular proliferation and formation of vascular entities），且有明显的剂量依赖性；而当阻断Ang1/Tie2作用后，“丝球体”形成也被阻断，由此推测Ang1是胶质细胞瘤病理性血管形成的关键调节分子。上述体、内外试验及临床研究均提示Ang1可促进肿瘤的血管生成。而与前述结论相反，也有少数人的研究结果认为Ang1抑制肿瘤血管生成。
　　2.1.2  Ang1在肿瘤血管生成中的可能作用机制  尽管目前就Ang1在肿瘤生成中的作用尚未形成一致观点，但其参与肿瘤血管生成已是一个不争的事实。认为Ang1可促进肿瘤血管生成主要有如下几方面的可能机制。 （1） 抑制内皮细胞凋亡。Ang1抗内皮细胞凋亡作用是一系列复杂的生化反应通路。其中由磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）的信号传导在抗凋亡中起到重要作用。Ang1与Tie2受体结合后，能够引起与受体相连的PI3K的亚基P85磷酸化从而激活PI3K。随后活化的PI3K作用磷酸肌醇脂，提高细胞内1、4、5三磷酸肌醇和3、4、5三磷酸肌醇的含量，两者正性调节丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸结合磷脂酰肌醇后被磷酸化，磷酸化位点在激活环Thr308和羧基端Ser473，其中Ser473位点是依赖PI3K磷酸化的。Ang1作用后survivin表达升高，可通过抑制caspase7、caspase9磷酸化或 Bad等途径抗凋亡[15]。 （2） 介导血管内皮细胞与血管旁细胞间的相互作用。Ang1是一种分泌性的蛋白分子，当肿瘤细胞受到各种因素作用后可分泌Ang1，Ang1可促进胞浆素及金属基质蛋白酶2（matrix metalloproteinases,MMP2）的分泌，促进基底膜的降解，从而使内皮细胞迁移并促进与血管旁细胞间的相互作用[15]。 （3）抑制肿瘤细胞凋亡。有实验发现转染Ang1基因的肿瘤细胞凋亡指数降低，但目前具体机制不清楚。而认为Ang1抑制肿瘤血管生成的主要机制是过高的Ang1使血管周细胞包绕程度高，减少了血管渗漏，形成稳定的血管，从而抑制了肿瘤的生长。由此可见，在肿瘤发展过程中，Ang1形成的稳定血管可以促进肿瘤血管生成，也可以抑制肿瘤生长，可能受到其他一些因子的调节[16]。
　　2.2  Ang2与肿瘤血管生成
　　Ang2参与多种肿瘤的血管生成，且与肿瘤血管形成的数目、肿瘤的临床分期及预后关系密切。Ahmad等[17]应用Ang2cDNA转染人结肠癌细胞HT29建立小鼠荷瘤模型，发现Ang2转染组的肿瘤体积明显变大，肿瘤组织内血管密度明显增高，肿瘤细胞的增殖指数高；而Ang1转染组肿瘤的生长、血管密度均较对照组低，推测Ang2可能通过拮抗Ang1促进血管新生，从而加速肿瘤的生长。Etoh等[18]对胃癌病例的研究也发现，组织中Ang2高表达同时伴有血管密度增高、成熟度下降，患者临床TNM分期晚，术后生存率低。用Ang2转染的胃癌细胞接种裸鼠，结果发现肿瘤转移率增高，且转染的胃癌细胞在体外VEGF存在的条件下，能促进人脐静脉内皮细胞分泌更多的金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMP）和尿激酶等蛋白水解酶，这可能与Ang2促进肿瘤生长、转移有关。
　　Ang2开始通过拮抗Ang1破坏肿瘤血管，消除血管基底膜和血管旁细胞对血管形成的限制，并激活了内皮细胞；然后，在残余肿瘤细胞受到缺氧等刺激大量分泌VEGF的情况下，活化的内皮细胞对VEGF的作用极为敏感，迅速发生增殖、侵袭、迁徙，新生血管芽生。但由于Ang2的持续高表达拮抗了Ang1稳定血管的作用，所以新生的肿瘤血管管壁不完整，渗透性高。在肿瘤的生长过程中，发生了原宿主成熟血管的退化和肿瘤新生血管形成的双向效应，同时伴有Ang2的持续性增高和VEGF迟发性增高。另外，Ang2可通过细胞整合素激活FAK（focal adhesion kinase）、p130Cas和JNK（cjun NH2terminal kinase），促进MMP2的表达与分泌，引起内皮细胞的迁移，促进肿瘤新生血管的形成，引起肿瘤的生长与转移[20]。
　　Ang2在早期可促进血管退化。在肿瘤形成早期，肿瘤细胞与宿主共择（cooption）并形成一个血供较好的血管区，但这些血管并不随肿瘤的生长而生长，却发生了退化，同时伴有Ang2表达增多。其可能的原因是肿瘤组织和健康组织为同一血供，由于肿瘤组织生长快、代谢高，较正常组织有优势，此时机体就自分泌Ang2进行“自杀性防御”，破坏被肿瘤组织占据的血管，阻止肿瘤的进一步生长。这期间VEGF的表达不增高，肿瘤组织表现为血管退化、肿瘤细胞凋亡。随后，边缘残存的肿瘤在缺氧的刺激下，产生大量的VEGF[19]。Ang2参与血管形成的启动阶段和激发阶段。