HCV感染相关终末期肝病是进行肝移植的主要原因之一，但术后丙型肝炎复发十分普遍，移植术后丙型肝炎复发患者肝损害的进展较非移植患者人群明显增快，5a内肝硬化的发生率为30％，是影响患者术后生存质量的重要原因。有效的抗病毒治疗可阻止或延缓疾病进展，因此，研究肝移植术后丙型肝炎复发患者的抗病毒治疗十分重要。本文就本院收治的肝移植术后丙型肝炎复发患者抗病毒治疗效果以及对肝纤维化的影响进行分析。
1 材料与方法
1．1 研究对象本院2005年6月至2012年l2月收治的HCV相关终末期肝病行尸体原位肝移植患者，术后HCV RNA阳性，肝脏穿刺病理组织检查证实丙型肝炎复发。排除排斥反应、药物性肝损害、胆道并发症、合并其他病毒感染等常见移植术后并发症，无干扰素治疗禁忌证。
1．2 抗病毒治疗方案采用干扰素联合利巴韦林小剂量递增方案进行抗病毒治疗。干扰素初始用量90万单位／次，1次／2 d，利巴韦林初始用量600 mg／d。如患者能够耐受治疗，则每2周增加药物剂量1次，逐渐过渡至标准剂量的长效干扰素联合利巴韦林治疗。治疗过程中，如粒细胞<1．0×10／L，则给予粒细胞集落刺激因子(G—CSF)对症处理。如患者出现严重不良反应，包括排斥反应、严重感染、精神失常及其他不可控制的并发症等，则中止抗病毒治疗。标准抗病毒疗程：基因1b型为48周，基因2a型为24周。
1．3 免疫抑制方案所有患者在移植术后早期采用皮质激素+钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司)+吗替麦考酚酯三联免疫抑制方案，激素在移植术后3个月内停用。3个月后根据患者情况，单独使用他克莫司或联合使用吗替麦考酚酯，根据他克莫司血药浓度调整免疫抑制剂用量。
1．4 观察指标 (1)HCV RNA载量、分型：采用RT— PCR检测治疗前后血清HCV RNA载量，HCV RNA最低检测值为100 IU／ml；采用线性探针杂交法进行HCV基因型分析。(2)治疗结束时病毒学应答(endtreated virus response，ETVR)：治疗结束时HCV RNA低于可检测水平。(3)持续病毒学应答(sustained virologiealresponse，SVR)：抗病毒疗程结束24周后血清HCV RNA低于可检测水平。(4)肝组织病理检查：部分病例治疗前后行肝脏穿刺病理检查，肝组织采用B超引导下快速穿刺法取得，用10％ 甲醛固定，石蜡包埋切片，HE及Masson染色，由本院肝移植研究中心专业病理诊断医师采用统一标准阅片，纤维化程度分级采用METAVIR评分标准。(5)治疗前后肝纤维化变化情况：减轻：治疗后肝纤维化评分至少降低一个等级；持平：治疗后肝纤维化评分不变；进展：治疗后肝纤维化评分至少升高一个等级。
1．5 统计学方法采用SPSS 17．0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数表示，不同抗病毒疗效组问肝纤维化情况比较采用等级资料秩和检验。P<0．05表示差异有统计学意义。
2 结果
2．1 一般情况移植术后HCV复发患者47例中23例患者行抗病毒治疗。其中男16例，女7例；年龄21～ 65岁，平均(52．89±8．72)岁。抗病毒治疗前HCVRNA载量为8．2×10一3．2×10 IU／ml。基因lb型21例，2a型2例。抗病毒治疗开始时间为移植术后3— 59个月，平均18．2个月。抗病毒疗程2～48周。
24例患者因合并有排斥反应、胆道并发症、药物性肝损害等不宜进行抗病毒治疗的并发症或者无抗病毒治疗意愿未进行抗病毒治疗。
2．2 抗病毒疗效23例患者中12例因不良反应提前终止治疗，未完成既定疗程，停药时有7例患者HCV RNA低于可检测水平，获得ETVR。在所有行抗病毒治疗患者中，共获得ETVR 18例，其中6例获得SVR，12例出现反跳。5例患者治疗过程中HCV RNA持续阳性，疗效为无应答。12例提前终止抗病毒治疗的原因包括：1例自行停用，2例排斥反应，2例中性粒细胞严重减少，1例血色素下降，1例极度乏力，1例皮疹，1例皮肤瘙痒，1例感染，2例胆道并发症。
2．3 不同抗病毒疗效组间治疗前后肝纤维化情况比较23例患者中共有19例患者治疗前后均进行肝组织病理检查，其中SVR患者4例，停药后反跳患者l0例，无应答患者5例。4例SVR组抗病毒治疗后肝纤维化减轻3例、持平1例、进展0例；10例停药后反跳组患者肝纤维化减轻2例、持平3例、进展5例；5例无应答组患者肝纤维化减轻0例、持平1例、进展4例。不同抗病毒疗效组间治疗后肝纤维化变化差异有统计学意义( =7．330，P=0．026)。
3 讨论肝移植患者本身具有一定特殊性，比如免疫抑制剂的使用、移植术后并发症的出现等。移植术后患者对于抗病毒治疗的耐受性要低于非移植人群 ，且干扰素作为一种免疫调节剂用于肝移植术后免疫抑制人群有诱发排异反应风险。其主要机制为干扰素可以增强人类白细胞抗原的表达，上调细胞免疫应答，从而引起免疫应答，导致移植肝被排斥。因此针对肝移植术后丙型肝炎复发患者抗病毒治疗的药物种类、剂量、治疗时机及疗程尚无统一标准。借鉴非移植患者的抗病毒治疗方案，目前多采用干扰素联合利巴韦林 。对于抗病毒治疗时机问题，移植术后早期病毒复制水平较低，肝脏基础良好且无进展性的纤维化，此时抗病毒治疗可达到较高的SVR。但术后早期大量应用的免疫抑制剂所造成的免疫抑制、白细胞减少和其他术后并发症也限制了患者对抗病毒药物的耐受性。目前临床上更多情况是在有丙型肝炎复发的血清及组织学证据时开始抗病毒治疗，此时患者病情已趋于稳定，免疫抑制剂的使用减少，可增加抗病毒治疗的耐受性，而且已出现明确的肝损害后再进行抗病毒治疗也推荐应用于所有HCV复发后符合抗病毒治疗指征的患者 。本组病例治疗开始时间均为移植术后3个月以后，也有助于抗病毒疗程的完成。
同时为进一步增加患者对药物的耐受性，本组病例均采用干扰素联合利巴韦林小剂量递增方案，同时针对药物的不良反应进行密切监测。本组研究最终随访结果，12例(52．2％)患者因各种不良反应终止治疗，仅6例(26．1％)获得SVR，取得ETVR患者反跳率亦较高(66．7％)，抗病毒总体疗效不佳。终止治疗病例占全部病例的近1／2。除了粒细胞缺乏、贫血、乏力、过敏等非移植人群常见不良反应外，还存在有排斥反应、胆道并发症等肝移植术后患者特有的并发症。目前国外已有部分学者对移植术后抗HCV治疗进行研究，但总体来说，移植术后抗HCV治疗的疗效要低于非移植人群，且不良反应相对多见。Berenguer及Wang等 列针对肝移植术后聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒的治疗进行系统评价分析显示，SVR率分别为24％及30％，与本组研究结果相似。如何进一步优化抗病毒治疗方案以增加患者耐受性、减少并发症，力争获得更高的SVR是广大医务工作者今后面临的一项重要课题。蛋白酶抑制剂中telaprevir和b0．ceprevir已在欧美批准上市，2011年美国肝病学会已将其用于非移植人群HCV基因1b型的治疗，今后蛋白酶抑制剂在临床的应用可望为肝移植后丙型肝炎治疗带来希望 ，但仍须进一步深入研究。
为进一步探讨抗病毒治疗对移植后丙型肝炎复发患者肝纤维化的改善作用，对不同抗病毒疗效的病例肝纤维化变化情况进行组间比较，结果示SVR组抗纤维化效果最佳，肝纤维化减轻比率为75％(3／4)，且无1例进展；停药后反跳组次之，无应答组最差。提示有效的抗病毒治疗，尤其是取得SVR可以较好地阻止或延缓肝纤维化的进展，即使未能取得SVR，但是只要抗病毒治疗过程中出现HCV RNA阴转，也可以在一定程度上减缓肝纤维化进展速度。已有研究表明，抗病毒的剂量和疗程亦是影响疗效的重要因素 ，因此应尽可能地鼓励和帮助患者完成既定疗程，及时处理相应问题，以期获得更好的临床效果。
综上所述，肝移植术后丙型肝炎复发抗病毒治疗效果较差，不良反应多，有效的抗病毒治疗可延缓肝纤维化进展，取得SVR的患者纤维化改善效果最佳。
针对移植术后丙型肝炎复发患者进一步探索新的抗病毒药物和方案，以及增加患者耐受性将是今后面临的主要临床课题。
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