肝细胞癌(HCC)是人类肝脏肿瘤的主要类型(80％ ～90％)，是全球第6位的恶性肿瘤、第3位的肿瘤致死病因。对于HCC的治疗，目前达成的共识是以外科手术为主的综合治疗，其中手术切除和肝移植是主要的外科手段。肝移植能从根本上切除肿瘤病灶，并且有效解决了肝储备功能不全等问题，但术后HCC复发转移是影响其疗效的主要原因。近年来，得益于全球范围的技术改进和经验积累，针对HCC肝移植适应证、复发转移预测、肝移植围手术期干预和术后HCC复发的综合治疗等方面均取得了长足的发展和进步。
1 复发率和发病特点在2o世纪印、70年代发展初期，肝移植受体多为晚期不可切除的肝癌患者，不合理的受体选择造成术后复发率高达42．9％一57％上手术难度大，使得肝癌一度成为肝移植手术的禁忌证。
然而自20世纪90年代开始，肝移植术后HCC复发率迅速降低至11．4％ 一23．4％。肝移植术后HCC复发通常发病较早，中位时间约为8～12个月；其中大多数发生于肝移植术后前2a内，约20％病例的复发时间超过3a。Schreibman等报道了1例极晚期复发病例，其复发时间超过6a。研究表明，术后复发时间超过12个月的患者生存率显著高于早期复发患者。Roayaie等认为复发时间越短的肿瘤表现为直径大、多病灶、低分化合并血管侵犯的机率越大。肝移植术后HCC复发分为肝内复发和肝外转移，常转移的部位包括肺、骨、淋巴结、肾上腺、皮肤、腹膜和脑部，其中肝外转移和多部位转移更为常见(30％一70％)，而单纯性移植肝内复发仅占复发病例的20％。
目前针对肝移植术后HCC复发对患者生存情况的影响尚无广泛研究。既往研究发现，HCC复发与患者生存期缩短有关，患者通常在明确诊断后5．6～9个月离世。Roayaie等 通过多因素分析发现，肿瘤大小、早期复发、低分化程度和是否骨转移与病死率相关。Chok等 发现晚期复发(术后超过2a)和超晚期复发(术后超过5 a)患者的生存时间显著长于早期复发(术后2a内)患者。Yoon等 研究认为术前超过米兰标准、多部位复发和复发后姑息性治疗与复发后患者生存期较短有关。
2 复发转移的危险因素阐明肝癌肝移植术后HCC复发的危险因素具有十分重要的临床意义，既有助于预测HCC复发的风险，也对术后预防复发治疗具有指导价值。Yoon等 研究发现肝移植术后HCC复发的相关危险因素包括：合并HBV／HCV／其他感染、MELD评分、术前血清甲胎蛋白(AFP)值、肿瘤直径、血管侵犯、Ed—mondson—Steiner分级、超出米兰标准、有无肝移植术前肿瘤治疗。也有国内学者认为在预测HCC患者肝移植术后的肿瘤复发和预后方面，选择肿瘤分化程度WHO标准比肿瘤Ed—mondson分级更为适宜。
国内学者 利用单因素分析HCC患者肝移植术后肿瘤复发的相关危险因素为：患者年龄<50岁、超出米兰标准、TNM分期Ⅱ ～Ⅲ期、肿瘤数目1>2、肿瘤最大直径>5cm、肝移植术前介入治疗后病灶直径减小小于原病灶直径的30％、肿瘤分布>1叶、肿瘤边界不清晰、肿瘤的病理分级差、术前血清AFP>400 g／L、活性肿瘤直径总和／>7．7 cm及门静脉癌栓；多因素分析肿瘤复发的独立危险因素包括：肿瘤的病理分级差、术前血清AFP>400 g／L、活性肿瘤直径总和≥7．7 cm及门静脉癌栓。
考虑到术前存在对肿瘤的过低判断，有国外学者建议重视移植术后对原肝的病理检查和基因分析。多项研究发现，微血管浸润、肿瘤直径>3 cm、微卫星灶存在、等位基因失衡或特定基因的表达可作为预测肿瘤复发的独立危险因素。
3 受体选择与风险预测肝移植术后HCC复发率在90年代大幅降低与重视受体选择密切相关，至今受体入选标准仍是决定HCC复发的最重要因素。最早提出且目前最被广泛认可的是米兰标准(Mi—lan Criteria，1996)：肝脏肿瘤单发，直径≤5cm；多发肿瘤数目不超过3个，最大肿瘤直径≤3 cm；无大血管浸润和肝外转移。
符合米兰标准的肝癌肝移植的长期生存率基本与良性肝病接近，肝移植术后受体的4年生存率达83％。然而，该标准在实践中被指过于严格，使得相当一部分HCC患者失去肝移植手术治疗的机会。另外，该标准未涉及肿瘤病理分级和生物学行为、血管侵犯和淋巴结转移等目前认为与HCC复发密切相关的因素。对此，国内外学者对HCC患者肝移植适应证的探讨和争议一直持续，先后提出Pittsburgh标准(2000年)、UCSF(University ofCalifornia San Francisco，2001年)标准，和国内学者提出的成都标准(2005年)、上海复旦标准(2006年)和杭州标准(2008年)等。Pittsburgh标准将出现大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移的Ⅳ A和1V B期肝癌作为肝癌肝移植禁忌证，而不考虑肿瘤的大小和数量。该标准在扩大肝移植受体选择范围的同时，术后中长期生存率与米兰标准并无统计学差异；但是，在术前难以详尽、准确地评估微血管侵犯和淋巴结转移情况。UCSF标准突破了米兰标准在肿瘤直径的限制，扩大了肝癌肝移植的适应证范围却未增加复发率，但也面临着和米兰标准同样的局限一忽视了肿瘤的病理分级和生物学行为。
值得一提的是，杭州标准在考虑肿瘤大小的同时，兼顾了术前AFP水平和肿瘤组织学分级等指标，更适合我国肝癌发病特点。与米兰标准相比，杭州标准使肝移植受体数量提高37．5％，移植后5年生存率为70．7％。但是，在目前标准不断被扩大、受体选择逐渐宽松的趋势下，如何保证术后HCC复发率不增加、保证有限的供肝资源不浪费，是须要移植外科医生谨慎思考的问题。
为更精确地反映肝癌转移复发的机制，研究者仍在寻找更为理想的临床指标用于预测移植术后肝癌的复发转移风险。外周血中性粒细胞／淋巴细胞比值(neutrophil—lymphocyte ratio，NLR)反映了机体对肿瘤的炎症反应程度或机体免疫调节状态的平衡情况，多项研究 表明NLR可作为肝癌肝移植适应证选择的重要参考。此外，多个研究小组正尝试利用蛋白质组学手段鉴定肝癌肝移植后相关蛋白的表达，用于预测移植后肿瘤的复发转移。
4 降期治疗和过渡治疗降期治疗的目的是通过一系列辅助治疗手段减轻肿瘤负荷、降低分期，使超出标准的HCC患者能够重新被纳入HCC肝移植标准，并使获得移植机会的患者的5年生存率与符合米兰标准的患者相近。目前，降期治疗的方法主要有局部消融治疗、肝动脉栓塞化疗(TACE)、肝切除手术治疗。局部消融治疗又包括射频消融治疗(RFA)、经皮注射无水乙醇治疗和高强度聚焦超声治疗。TACE对于无法切除的肝癌患者有效率高达50％～70％ ，能有效提高患者的生存率，降低肿瘤数量及大小。Majno等报道对54例晚期肝癌行TACE治疗后，62％ 的患者成功降期，甚至肿瘤完全坏死，再行肝移植后5年生存率达到71％。但由于肝癌患者纳入标准不一、样本量偏小，各中心报道的TACE治疗效果差异较大。Mazzaferro等 发现，其中80％符合米兰标准的50例肝癌患者中术前行RFA治疗，在平均为9．5个月的待肝时间内无一人从肝移植候选者中剔除，移植术后3年存活率为83％，复发率仅为4％。
而对于符合移植标准的患者，为防止等待供体时间过长，须要给予过渡治疗以控制肿瘤生长。过度治疗方式多为肿瘤局部治疗，如RFA、TACE、肝切除和90钇放疗栓塞术。2012年国外专家共识 中提出：(1)术前应通过CT、MRI或超声造影等影像学检查和血清AFP检测定期(多为3个月)观察HCC的变化；(2)尚无证据认为对UNOS T1期(≤2 am)的HCC须行过渡治疗；(3)对于UNOS T2期(单个结节限于2～5 em或少于3个结节均≤3 em)并且等待供肝时间可能大于6个月的HCC患者可行局部治疗；(4)不同局部治疗方式的治疗效果尚无显著区别。此外，针对等待供肝期间HCC发展迅速、不能行过渡治疗或治疗无效的患者，一旦超过受体选择标准，就应立即从受体名单中剔除。
5 肝移植术后复发的预防HCC肝移植术后的复查监测是有效预防HCC复发的关键，建议术后3—5 a内每6—12个月复查增强CT或MRI，并复查血清AFP。普遍认为，激素和钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的使用可增加肿瘤复发率。如何平衡好免疫抑制治疗在免疫排斥和肿瘤复发之间的作用，是目前争议的焦点之一。多项前瞻性研究认为，mTOR抑制剂西罗莫司能显著降低HCC患者的移植术后肿瘤复发率，并明显延长患者的术后生存期 Zimmerman等 发现使用西罗莫司组的1年和5年无瘤生存率分别为93％和78．8％，与单独使用CNI组的75％ 和54％有较明显的提高。但上述结论仍尚未得到随机对照试验(ran—domizedcontrolledtrial，RCT)研究的支持。
索拉菲尼作为新型分子靶向药物，已被大样本RCT研究证实了其在治疗晚期肝癌的有效性，在肝移植术后HCC复发方面也正在进行尝试。Takahara等 指出在联用CNI时，患者对索拉菲尼的耐受性显著降低，可能与两者的药物代谢酶CYP3A4和UGT1A9重叠有关。Staufer等 也发现大多数肝移植术后患者因药物不良反应致使索拉菲尼剂量减量或停药，但索拉菲尼与西罗莫司联用时的抗肿瘤效果得到肯定。
利卡汀(Licatin)是1种用于导向放射治疗肝癌的”标记的单抗。1项包含6O例肝癌肝移植患者的RCT研究表明，利卡汀组的1年复发率和1年存活率分别为26．7％ 和82．5％ ，较安慰剂组的57．1％和61．9％有显著改善。利卡汀的治疗效果还需要更大样本的RCT研究进一步证实。尽管辅助化疗／新辅助化疗是目前肝移植术后预防HCC复发的常用治疗手段，其治疗效果也得到一些非对照研究和RCT研究证实。
但由于不同研究采用的治疗方案差异较大(如多柔比星、顺铂、氟尿嘧啶、吉西他滨或丝裂霉素)等原因，目前还不能明确辅助化疗对肝移植术后HCC复发的预防作用。
6 术后复发转移的治疗针对肝移植术后肿瘤复发的治疗包括局部治疗和全身治疗。
局部治疗的方式主要包括RFA、TACE等非手术治疗方式和局部复发灶切除。研究表明，针对肝内单结节复发或单纯肺、肾上腺转移者，根治I生手术切除是预测移植后长期生存的独立因素，可将患者的5年存活率由对照组的10％改善至47％。理论上，肝移植术后HCC复发以肝外复发为主，全身姑息性治疗适用于HCC复发的治疗，但目前探讨其疗效的研究较少。Lee等 研究结果认为，全身姑息性治疗的效果不太理想，复发的HCC对化疗药物的耐药l生增强，可能与术后免疫抑制治疗有关。
分子靶向治疗和免疫抑制方案调整也是术后复发转移的治疗选择，同时应缩短监测复发的时间间隔。少许文献报道了针对肝移植术后HCC复发的患者实施再次肝移植。鉴于目前供肝短缺的现状和肿瘤再发的高风险，目前普遍认为HCC复发的肝移植患者不适于行再次肝移植。
7 结语综上所述，肝移植术后HCC复发总体上预后不良，是影响肝移植疗效的主要因素。采取更理想的受体选择标准是预防术后复发的重要前提。尽管目前肝移植术的围手术期处理Et趋完善，但如何更好地实施HCC患者的术前降期和过渡治疗、如何更加积极应对术后复发、努力提高患者术后生存率，仍是肝移植医生须要不懈努力的方向。
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