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医学论文范文:药物基因组学在药学中的应用

时间:2014-11-19 10:08来源:作者:点击:
  按照美国FDA2006年对药物基因组学(pharma.cogenomics,PGx)的定义,是“研究DNA和RNA特征变异性与药物反应相关性的科学”。从这个意义上讲,PGx是聚焦在多个基因的作用,其核心是药物反应(药酶)的遗传多态性,宗旨是实现用药个体化,以求得到最佳疗效和最少不良反应。由此可见,药物基因组学研究方法有别于一般的基因组学,它并不是通过研究新的基因来寻找疾病的发病机理,是通过已知基因组学理论来探讨基因因素对药物效应的影响,以明确药物作用靶点,从而准确预测患者对临床治疗反应。本文对药物基因组学在药学中研究内容及进展综述如下。
 
  1 研究方法现代技术条件下的基因分析方法,如凝胶电泳技术、聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)、等位基因特异的扩增技术、荧光染色高通量基因检测技术、DNA阵列技术、高通量筛选系统为鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了高效的测定手段和多种思路口 。医务工作者通过应用这些技术来检测药物作用的靶点或分析不同的基因特性导致的药物在人体内产生个体差异,进而对不同患者提供不同的用药指导,为临床用药合理化开辟了新的领域。
 
  2 研究现状
 
  2.1 药物代谢酶的基因多态性药物代谢酶通常是药物体内代谢过程的主要影响因素,尤其是药物消除的限速步骤,可直接影响药物半衰期、清除率等重要的药动学参数,所以使药物代谢过程呈现多样性和多态性的特点。药物代谢酶遗传多态性在人群中普遍存在,目前,已发现的药物代谢CYP酶通常都有十个或者几十个等位基因,这也说明了在人群中表现为个体的表型差异的原因。但基因多态性到底在临床有没有意义,如何表达,还取决于基因多态性的分子基础、其他药物代谢酶的表达、合并用药、伴发疾病以及影响药物效应的其他多基因因素。所以,药物代谢酶基因多态性的研究,对于实现个体化给药,减少药物不良反应,提高药效有着积极的作用。例如目前已明确的细胞色素氧化酶(cYP450)是一个超家族药酶,迄今已知有57个家族,17个亚族,约221种酶,其他还有环氧化酶、脂肪酶、水解酶、乙醇(醛)脱氢酶、氨基氧化酶等。而在CYP450超家族中,参与药物代谢最重的酶为CYP3A4、2D6、2C9和2C19,其次为1A2、2El。目前对于这些酶系参与的不同药物代谢研究已有很多,被人们证实属于该酶系代谢的药物也有很多。研究者们也正是根据药酶的变异将其分为正常代谢型,亦称快代谢型(EM),慢代谢型(PM),中间代谢型(IM),超速代谢型(uM),从而判定,同一推荐治疗剂量仅适用于占人群大多数的EM患者,而对UM患者无效,但对PM 患者却易发生中毒n 。所以,引入药物基因组学检测,可以降低药物不良反应发生率,提高药物应用的针对性 ,从而实现个体化给药。
 
  2.2 药物转运体的基因多态性研究证实,所有药物在体内的转运都有各自的主动转运机制。转运蛋白通过各自不同的构造特性,决定着影响药物透过各自生物膜的转运能力,最终影响药效 。某些转运体如P糖蛋白的基因多态型l生对于药物的代谢具有重要的影响,这也是当前药物基因组学研究的新方向。
 
  2.3 药物受体的基因多态性药物代谢酶和转运体的活性可以决定药物在体内的浓度,而药物作用的靶受体才是决定药物效应的直接因素。分子研究显示,呈现基因多态性编码药物的靶蛋白,对特定的药物有独特的的反应,如不同的受体在治疗哮喘时相对于B受体激动剂有不同的反应性,磺酰脲受体多态性与磺酰脲类降糖药的反应性相对应,5一羟色氨受体多态性与精神类药物氯氮平的反应性相对应 。
 
  2.4 疾病通路的基因多态性疾病基因多态性也许是导致药物不同疗效的主要因素。例如,载脂蛋白E基因的突变与阿尔茨海默患者对他可林反应性的改变或胆固醇雌激素转运蛋白多态性和冠状动脉粥样硬化患者进行普伐他汀治疗的有效性的影响n 。有研究显示,药物不良反应与易倾向于毒性的基因多态性有一定的关联,例如钾通道突变与药物诱导的节律障碍是药物敏感性基因突变的重要来源n 。
 
  3 药学中的应用
 
  3.1 药物基因组学在新药研发中的应用药物基因组学的研究,是通过对已知基因水平来解释个体差异,从而确定适合特定药物的患者,使药物不良反应或耐药危险程度降到最低;或将不同基因类型的患者分组对待,以达到客观评价药物疗效研究,为新药提供临床应用指导信息。如针对阿托伐他汀的研究,是目前冠心病和动脉粥样硬化治疗领域中的新进展,有关转运体、药物代谢酶以及脂质代谢相关基因多态性对阿托伐他汀治疗作用的影响。它们为新药物的研制提供了更多的新化学实体,也为新药研发提供了理论依据。同时,根据药物的基因特性可准确筛选临床药物受试对象,并通过基因特性分析将以往认为无效的副作用严重的药物合理使用于合适的基因个体。对于针对特定基因型治疗,而得到最好疗效的药物便可以很快地筛选出来,使临床试验风险得到极大的降低。
 
  3.2 药物基因组学与临床合理用药 目前临床药学在国内蓬勃发展起来。为患者提供用药咨询、药学监护、血药浓度监测、处方分析研究等与临床紧密相关的药学实践,从而实现个体化合理用药的目的,是当前临床药学的发展方向。药物基因组学的迅猛发展为临床合理用药提供了更加丰富和深入的信息。由基因编码的各种药物代谢酶、转运体、受体、离子通道等的多态变异性,与其它因素如合并药物或疾病状态间的相互作用,均可显著影响到个体患者用药后的利与弊 。所以,通过对不同个体的药物相关基因分析,对不同基因型患者实现最大化的合理用药,增强药物疗效,避免药物的毒副反应,使临床药物治疗更加舒适化、经济化。药物基因组学和临床药学紧密结合的基因导向个体.化用药,具有划时代的意义。
 
  3.3 治疗药物监测与药物基因组学相结合治疗药物监测,目前主要的实施方法是测定血药物浓度,计算药代动力学参数,以及设计个体化给药方案。这种方法对于血药浓度与药效一致的药物是可行的。依靠药物基因组学检测的患者基因差异给予不同的药物及剂量,实现药物治疗上的个体化的最佳的疗效。
 
  临床上已有药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、肿瘤等药物治疗中病例,从而对药物治疗方案设计起到了一定的指导作用,最终实现了个体化给药。
 
  4 存在问题目前药物基因组学已经成为研究的热点,虽然有很多药学T作者在这方面做了大量的实际工作,但是必须认识到目前的研究成果和研究方法仍不足以应用于临床。其主要原因可能与样本量的大小、实验设计的规范性有关。另外新药审批也没有以药物基组学方面的标准以及有关社会和伦理道德问题,不容忽视。
 
  5 展望药物基因组学与药学相互交叉、融合,形成了新的学科。随着检测技术手段的日益完善和进步,药物基因组学显示出了良好的的发展前景。临床上通过找出患者所属反应人群、筛选出影响药物疗效的特异性基因,医生可以准确的为患者选择合理的药物以及准确治疗剂量,最终取得满意的治疗效果方法将成为可能。同时,根据基因多态性这一特征对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类,可以研发出此类诊断试剂盒,并用于临床的快速鉴别,针对特殊人群进行相应的疾病防治,针对不同患者的特质进行个性化治疗,从而大大增加治疗效果和诊疗速度。真正做到了因人而异,彻底改变了传统的、墨守成规的“一种药物适合所有人群”的用药模式,实现了由“对症下药”到“对人下药”的本质转变,充分体现“个体化给药”的优越性。
 
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