哮喘是气道慢性炎症性疾病，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。糖皮质激素作为治疗哮喘最有效的抗炎药物，是治疗哮喘的基石。但是哮喘患者对糖皮质激素的敏感性却呈现很大的差异，有的甚至出现激素抵抗。越来越多的研究发现，维生素D可以通过增强糖皮质激素抗炎效应或逆转激素抵抗作用来治疗哮喘，本文就维生素D与糖皮质激素的协同作用的相关研究及其机制等方面进行综述。
1 维生素D与糖皮质激素近年来，哮喘的发病率逐年上升，全球约有3亿患者，预计到2025年，哮喘患者的人数将达到4亿。
而维生素D水平对哮喘等过敏性疾病的影响及其在调节免疫功能方面越来越受到人们的关注。由于人口迅速增加，生活西式化，人们更多的时间在室内度过，暴露于阳光较少，导致维生素D缺乏的现象也越来越多，哮喘发病率增加。有证据表明，维生素D缺乏与气道高反应性的增加n ，肺功能降低，哮喘控制不理想 以及激素抵抗有关口 。维生素D还能够诱导一些抗感染的多肽表达，如抗菌肽来减少呼吸道感染几率 。
糖皮质激素因具有强大的抗炎作用而作为治疗哮喘的一线药物。其抗炎作用的基本机制是基因效应。激素作为一种脂溶性分子，易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内的糖皮质激素受体(glucocorticoid re．ceptor，GR)结合，受体活化后进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子序列的糖皮质激素元件相结合，相应的引起转录增加，改变介质相关蛋白水平，减少炎症因子生成或抑炎因子生成而发挥抗炎作用。但有很多哮喘患者即在除外其它因素后使用高剂量的激素，其症状也得不到明显的控制，出现糖皮质激素抵抗。目前研究认为产生激素抵抗的分子机制主要包括糖皮质激素与受体结合减少、受体表达下降、炎症途径的活化增强等。因此，虽然人类基因的多态性是导致哮喘患者对激素的敏感性表现出明显差异的一个方面，但是寻找能增强激素效应或能逆转激素抵抗的药物对于哮喘患者，尤其是那些激素抵抗的哮喘患者至关重要。
2 维生素D联合糖皮质激素在哮喘治疗中存在协同作用的相关研究T细胞主要分为效应T细胞和调节性T细胞(Trge细胞)。效应T细胞包括Thl、Th2、Thl7；一旦维生素D缺乏，调节型T细胞功能下降 ]，Thl和Th2之间的平衡被打破，可能与一些疾病发病有关，如l型糖尿病、炎症性肠病、哮喘等。Trge细胞分为自然发生的Trge细胞和诱导产生的Trge细胞，诱导产生的Trge细胞通过分泌IL一10来抑制Thl、Th2的免疫反应，起到抗炎和免疫抑制的作用 ．而大量的临床及流行病学研究都证实了维生素D与糖皮质激素在治疗哮喘患者时存在协同效应。如Xystrakis等 分别提取对激素抵抗和对激素敏感的哮喘患者外周血CD4 T细胞进行培养，在激素抵抗哮喘患者的CD4 T培养液中，加入1，25(0H)D，发现，地塞米松诱导分泌IL．10的水平恢复到了在激素敏感的哮喘患者中地塞米松诱导IL．10分泌的水平。并且还发现口服维生素D能通过诱导分泌IL．10的Tregs细胞而逆转激素抵抗。维生素D与地塞米松共同作用时，促进丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶一1(MKP．1)及IL一10mRNA的表达量比地塞米松单独作用时显著增多。Brehm JM等选择较大样本1024名哮喘患者，随机等分成三组，分别吸入布地奈德、奈多罗米与安慰剂，发现维生素D不足(<30 ng／m1)的哮喘患者与急性发作有关。其中哮喘急性发作风险最小的是吸人糖皮质激素且血清25OHD(25一hydroxy vitamin D ，25羟维生素D3)30 ng／ml的患者，表明在预防哮喘急性发作方面，血清维生素D水平与糖皮质激素可能存在协同效应。
Tantisira K等发现长期吸人糖皮质激素的患儿，相比血清维生素D不低的患儿，血清维生素D不足(25OHD<20 ng／m1)的患儿肺发育更差。在一个纳入100名哮喘患儿的横断面研究中，Searing DA等证明了维生素D水平与吸人、口服或全身使用激素的用量存在负相关关系。最近，Goleva等通过试验表明哮喘患儿对激素的需求剂量与血清维生素D水平呈明显负相关关系。在体外血清试验中，对激素的敏感性亦与血清维生素D水平呈明显负相关关系。
3 维生素D联合地塞米松对哮喘存在协同作用的相关机制许多研究表明维生素D能增加糖皮质激素的抗炎作用。前面已经提到了维生素D通过诱导产生Trge细胞分泌IL．10n ，从而增强其抗炎作用。维生素D通过糖皮质激素对IL—l0分泌的影响也被SeatingDA等n¨观察到。Banerjee等 引取人气道平滑肌细胞进行实验研究，将维生素D和糖皮质激素分别作用于气道平滑肌细胞，可以分别减少炎症趋化因子(regu—lated upon activation normal T-cell expressed and se—creted，RANTES)分泌的38％和20％。连用两者可以减少60％。在哮喘患者，趋化因子(fractalkine，FKN)被证实是由气道平滑肌细胞分泌的一种趋化因子，介导肥大细胞聚集到气道平滑肌细胞，加重气道炎症n 。
哮喘患者急性发作的时候，体内FKN明显升高。
现已证实激素治疗并不能减少气道平滑肌细胞分泌FKN，而且糖皮质激素实际上还会增加FKN的分泌。这对激素抵抗的哮喘患者无疑是雪上加霜。而维生素D能减少FKN的分泌。并且维生素D还能抑制糖皮质激素增加FKN分泌的60％n ，这对于激素抵抗的哮喘患者有非常重要的研究价值。另外，糖皮质激素是通过增加MKP．1(Mitogen—activated proteinkinase phosphatase．1，丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶一1)的表达来发挥抗炎和免嚏抑带作用，而维生素D则能增强糖皮质激素这—效应，从而起到协同抗炎的作用。
树突状细胞(DCs)是专职的抗原递呈细胞，参与抗原的识别、加工处理与递呈，是启动T细胞介导的免疫反应的首要环节。很长一段时间，人们认为DCs的主要功能是诱导产生免疫反应，但现在有越来越多的证据表明，DCs诱导免疫耐受的作用也很重要。维生素D与糖皮质激素能协同诱导出一类免疫耐受的DCs，这类DCs对于免疫调剂和减轻对自身及外界抗原的过敏反应有重要作用。
4 展望以上的临床研究以及机制说明维生素D与糖皮质激素存在协同效应，但尚需更多的研究去证实二者之间的协同作用，才能将其真正应用于临床。比如最佳的血清维生素D浓度或补充多大剂量的维生素D能最大限度的增强糖皮质激素的抗炎效应，并且从基因和分子水平具体阐明二者协同作用的具体机制。
治疗中的一个棘手问题是激素抵抗的哮喘患者，一旦急性发作，其症状几乎无法控制，常常令临床医生束手无策。因此，糖皮质激素通过基因水平介导炎症细胞和分子发挥的抗炎作用若能被增强或逆转其激素抵抗，不仅可以减少激素的用量，对激素抵抗的哮喘患者更有重大的意义。维生素D治疗方便及其安全性将为哮喘治疗提供一新的途径。
本文是由整理发布的医学论文，感谢你的阅读!
