结直肠癌是一种常见恶性肿瘤，据美国癌症协会2013年预测结直肠癌在美国的发病率和死亡率分别位居所有癌症的第4位和第2位。在我国其发病率也逐年上升，并呈年轻化趋势 。结直肠癌的发生是环境因素与遗传因素综合作用的结果，与细胞增殖及凋亡的异常有关，也是一个多基因、多步骤、多阶段的复杂过程。若任何一环节出错，将会出现肿瘤的发生和发展。Ki67与肿瘤细胞的周期性变化密切相关，其参与了肿瘤发生、发展等整个病理过程 。nm23在肿瘤细胞增殖、分化和屋袭精移中也起着重要作用，本文就ki67和nm23在结直肠癌的发生、发展中的作用作一综述。
1 Ki67、nm23的结构及生物功能
1．1 Ki67的结构及生物功能1983年，Gerdes等在研究霍奇金淋巴瘤L428细胞系时，发现一种核抗原，并且该抗原在所有增殖细胞(正常及肿瘤)均能检测到，当时实验地点在德国Kiel市，所用的是组织培养板的67号孔，故将此抗原命名为Ki67。Ki67基因定位于染色体10q25，由15个外显子(长约67～6845bp)和14个内含子(长约87-3569bp)组成。第l3个外显子居于该基因的核心部位，有16个相连的同源序列，每个序列长366 bp，含有一高度保守的66bp片断(Ki67基元)，编码Ki67的抗原决定簇。Ki67是由两条分子量分别为3 95000和345000的多肽链组成的核蛋白。
Ki67主要位于细胞核内，其抗原表达随细胞周期的变化而变化，在G1后期出现，在S、G2期逐渐上升至M期达高峰，有丝分裂结束后迅速降解消失，静止GO期细胞不表达。Ki67蛋白的氨基酸富含磷酸化位点、N豆寇酰化位点、酰氨化位点以及l0个强的及40个弱的PEST序列(Pro、Glu、Ser和Thr)。PEST序列容易被蛋白泛素化降解，同时Ki67蛋白对蛋白酶高度敏感，极容易降解，这样使Ki67的半衰期较短。
由于其半衰期短，且不易受生长因子诱导，故许多学者就把ki67用做判断肿瘤细胞增殖活性的可靠指标。
1．2 nm23的结构及生物功能 1988年，Steeg等用消减杂交分离的方法从小鼠黑色素瘤发现并分离出nm23。到目前为止在人类体内发现9个nm23基因家族成员(nrn23一H1-nm23一H9)，它们编码11个蛋白。
在nm23基因家族中，nm23一H1和nm23．H2是目前研究最多的，都定位于染色体17q21．3-q22，其中rim23一H1与肿瘤转移的关系更为密切。
nm23一H1和nm23．H2基因都有5个外显子与4个内含子。nm23．H1和nm23一H2基因产物分别为核苷二磷酸激酶(nucleos ide diphosphate kinase，NDPK)一A和核苷二磷酸激酶(NDPK)．B，它由152个氨基酸组成，分子量都约为17kDa。
NDPK主要位于细胞浆，细胞核和细胞包膜有少量表达。NDPK广泛存在生物体内，是体内许多反应所需的多功能酶。NDPK主要起两个作用：(1)NDPK通过磷酸化提供微管聚合和解聚所需要的GTP，保证细胞分裂中纺锤体正常形成；若NDPK减少或缺失，则使微管聚合发生异常而引起减数分裂时纺锤体的形成异常，从而导致瘤细胞染色体非整倍体的形成，进而促进肿瘤的发展。(2)NDPK通过调节GDP成GTP来调节G蛋白信号传导，进而抑制肿瘤的发生和转移。
2 ki67、nm23在结直肠癌中的研究应用
2．1 ki67在结直肠癌中的研究应用肿瘤的发生与细胞增殖和细胞凋亡密切相关。当肿瘤细胞增殖大于细胞凋亡时，肿瘤就可能产生。反之，肿瘤就会缩小甚至消退。大多数学者认为细胞持续增生就容易形成肿瘤。有研究 认为ki67蛋白参与合成核糖体所需rRNA，若抑制ki67蛋白就能显著抑制rRNA，进而影响核糖体的合成。此外，ki67促进肿瘤转移可能与CD44、MMPS(基质金属蛋白酶)密切相关。
Ki67的高表达与乳腺癌、肺癌、宫颈癌、胃癌、泌尿系肿瘤等的发生、发展密切相关。最新研究发现ki67的高表达也与结直肠癌的产生、发展密切相关。
Ki67在甲状腺皮质细胞、胸腺皮质细胞、胃肠腺体的颈粘液细胞、未分化的精细胞有少量表达，其他人体正常组织的细胞几乎都检测不到Ki67的表达，而在人类大多数恶性肿瘤细胞中都可检测到Ki67的过度表达。通过ki67可以帮助诊断甲状腺、肺、宫颈肿瘤是良性还是恶性” 。因结直肠正常组织有ki67的少量表达，Ki67是否可以用来帮助鉴别大肠肿瘤的良、恶性尚需要研究。从目前国内外的文献来看，ki67在结直肠癌中的表达高于结直肠的良I生病变、正常组织，但都未给出ki67在良、恶性的界限值。
Ki67在结直肠癌临床资料和生物行为的研究中，得出的结论各不相同。Ahmed等n 在研究ki67在大肠癌中的表达来分析临床病理预后的相关性时，得出ki67与大肠癌的病理组织类型和肿瘤级别(分化)有关，而与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤侵润深度、肿瘤分期、淋巴结转移和血管侵犯无关。Van Triest等n 在对5一氟尿嘧啶化疗大肠癌机制的研究中，认为Ki67和其他检测指标与患者的年龄、性别、Duke分期血管浸润、分化程度等特征均有好的相关性。崔红霞等n引在研究大肠癌中ki67的表达中，实验得出ki67与大肠腺癌的分化、侵润程度、Dukes分期及淋巴结转移密切相关。
用RNA干扰技术治疗恶性肿瘤已成为最近几年研究的热点，王敬春等n 用RNA干扰技术对人结直肠癌裸鼠抑制瘤的研究中，发现利用RNA干扰(IAi)技术增殖诱导配体(APRIL)siRNA对裸鼠移植瘤组在瘤块体积、肝转移、瘤内ki67的表达均比空载体组和磷酸盐缓冲液(PBS)组低，进而认为RNA干扰技术将来可能是结直肠癌基因治疗有效手段之一。Menezes HL等n 在分析P53、BCL．2和Ki67在大肠腺癌表达和预后之间的联系时，认为大肠癌ki67表达与其复发有关，故ki67有望成为结直肠癌手术治疗、药物化疗、放射治疗等效果判断指标之一。但对于ki67在结直肠癌生存期方面研究很少，还需进一步研究来补充ki67的预后信息。
2．2 nm23在结直肠癌中的研究应用nm23通过以下方式抑制肿瘤转移：(1)NDPK参与微管的聚合、解体和信号传导抑制肿瘤转移：nm23通过基因产物NDPK使GDP转换成GTP，激活G蛋白，调节G蛋白介导的生物活性，同时该基因产物可以通过影响细胞骨架微管装配、信号传导、转译调节及细胞粘附而维持细胞的正常分裂状态，从而抑制癌细胞的转移n 。
但有学者认为nm23抑制肿瘤转移与NDPK无关，可能与组氨酸激酶有关，故此方面还需进一步研究。(2)nm23对DNA的酶切和修复抑制肿瘤转移：nm23．H2因具有切割c．cyc基因的功能与DNA糖基化裂解酶相似，故nm23被认为拥有修复DNA的功能。与此类似，有学者瞳们研究发现nm23一HI在Mg时，拥有3-5核酸外切酶活性能力，3一5核酸外切酶活性在DNA修复中起重要作用。zhang等实验证实了3-5 核酸外切酶活性为nm23．HI基因的转移抑制功能所需要。(3)nm23蛋白与其它蛋白的相互作用抑制肿瘤转移：nm23也可以通过抑制肌球蛋白轻链、Rad和蛋白水解酶．白明胶酶A等来抑制肿瘤转移，此外rim23也可以通过自身表达的亮氨酸拉链影响转录过程来抑制肿瘤转移。以上三种为目前nm23抑制肿瘤转移的主要机制，但在肿瘤的转移抑制中，三者有无相互之间的联系还需进一步研究。
恶性肿瘤治疗失败和死亡的原因主要有肿瘤的侵袭、转移和复发，同样结直肠癌也不例外。有研究表明，Nm23与恶性肿瘤的侵袭、转移密切相关。从目前大多数文献认为rim23在结直肠癌中的表达与结直肠癌的转移成负相关，但也有较少的文献认为没有相关性。Wu等 在研究rim23在结直肠癌中的表达中，认为随着nm23表达降低，肿瘤组织侵润深度、淋巴结转移的概率逐渐增大，但与肿瘤分化类型无关。
陈中皓等 研究认为，nm23在结直肠癌的表达与肿瘤TNM分期和淋巴转移呈负相关，而与肿瘤侵润深度无关。Oliveira等乜 研究认为rim23在结直肠癌中的蛋白表达比周围邻近的非肿瘤组织高，同时也认为与肿瘤分期、淋巴和肝转移无关。同样nm23基因突变或缺失和rim23低表达结论类似。就目前的文献来看，nm23在结直肠癌的表达与性别、年龄、肿瘤大小、位置无关。
SUZUKI等 通过转染nm23一H1结肠癌的裸鼠进行实验，实验证明nm23一H1可以通过调节MLC磷酸化程度降低细胞肝转移能力。醋酸甲羟酮、阿司匹林、吲哚美辛、全反式维甲酸等药物可以提高nm23的表达。故有些学者提出可以增加nm23表达来治疗nm23低表达和缺失。但以上通过转染nm23或提高nm23的泡序=方法在I临床应月 饺少，还 —步深入研究。
3 展望nrn23与ki67都与肿瘤细胞周期有关，且都参与肿瘤细胞的发生、发展，只不过在细胞周期的时期不同。对于rim23与ki67都参与结直肠癌肿瘤的发生、发展，可能是肿瘤的发生、发展是一个多基因参与的极其复杂的过程，任何参与这一过程的因素都不可能成为肿瘤产生、发展的唯一因素。但对于两者各自在结直肠癌表达中的差异和两者在肿瘤发生、发展中的相互作用的机制需我们进一步研究，从而为我们预防、诊断、治疗结直肠癌提供新的思路。
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