脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，约占原发性脑瘤的35％一45％。高级别脑胶质瘤病程发展快，死亡率高，从初诊到死亡往往不到1年j。它呈浸润性生长，多生长于脑的重要结构，手术难以完全切除，术后易复发。而术后合理的放疗及化疗可以有效控制肿瘤。适形调强放疗(IMRT)较常规放疗有减少脑组织损伤、提高靶区剂量的优势，目前“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断及治疗共识”对高级别胶质瘤推荐同步使用替莫唑胺(TMZ)化疗。TMZ作为一种新型的烷化剂，可通过鸟嘌呤的六位氧位置上的DNA烷化基来阻断DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。而有研究发现6．氧．甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)是高级别胶质瘤对烷化剂耐药的一个重要原因。2003～2010年，我们对收治的MGMT表达阳性的高级别脑胶质瘤34例，分别应用替TMZ联合IMRT同步治疗与单纯IMRT，现将疗效对比作一报道。
1资料与方法
1．1一般资料选择2003—2010年经我院手术确诊并行放疗的MGMT阳性表达的WHOm一Ⅳ级脑胶质瘤患者34例(问变性星形细胞瘤13例，间变性少枝细胞瘤11例，胶质母细胞瘤10例)，其中18例为后续检测确诊，16例为术后即检测确诊。MGMT阳性染色定位于细胞质和细胞核，呈粉红色。
MGMT按表达情况分成四级：无任何MGMT阳性细胞表达者
(一)，MGMT阳性细胞着色极弱且难以判断者(±)，<30％的瘤细胞明显阳性(+)，≥30％的瘤细胞明显阳性(2+)。34例均有不同程度术后残留，且未曾接受过脑部放疗。其中男18例，女16例；年龄5—69岁。Karno~ky功能状态评分≥7O分，预计生存期≥3个月，血常规白细胞≥4X10／L，血红蛋白≥90g／L，血小板≥100X10／L，心、肝、肾等重要脏器功能正常；均非妊娠或哺乳期妇女。
1．2治疗方法34例均行开颅肿瘤切除术，术后4—6周开始放疗，采用ELEKTASynergy加速器6MV—X线及三维IMRT治疗计划系统，水解面罩头部固定，头颅cT增强定位扫描，同时与MRI增强图像融合，勾画治疗靶区。肿瘤区(GTV)为术后MRI强化区+瘤床，临床靶区(CTV)为GTV+2．0～2．5cm(包全MRIT2加权像水肿区)，计划靶区(PTV)为CTV+0．5cm，95％PTV60Gy／30f／42d，经TPS验证(PTW的指形电离室和二维平板矩阵)后治疗。其中治疗组在放疗期间同步口服TMZ75mg／rn，每周5d，共6周，放疗结束后4周再接受4～6疗程化疗，150～200mg／m，连服5d，28d为一疗程。治疗过程中根据患者情况应用甘露醇及地塞米松脱水降颅压，甲氧氯普胺及5一羟色胺受体阻滞剂减轻胃肠道反应，常规口服升白细胞药物，白细胞≤3X10／L时给予粒细胞集落刺激因子维持血象，同时口服抗癫痫药物。
1．3疗效评价治疗期间每周检测患者血常规及生化，判断患者的不良反应及耐受性，必要时调整药物用量，并给予相应辅助治疗，改善患者症状，放疗持续进行。放疗开始前CT及MRI增强扫描，放疗结束后1个月复查MRI，进行影像学资料对比，评价肿瘤控制情况。所有患者定期随访，根据WHO指定的实体瘤疗效评价标准分为：完全缓解(cn)，肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解(PR)，肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50％，其他病变无增大，持续超过1个月；病情稳定(SD)，病变两径乘积缩小不超过50％，增大不超过25％，持续超过1个月；肿瘤进展(PD)，病变两径乘积增大超过25％。客观有效率为CR+PR占可评价病例的百分率。疾病控制率为CR+PR+SD占可评价病例的百分率。
1．4统计学方法采用Fishers确切概率法和秩和检验。
2结果2．1近期疗效放疗结束后1个月复查增强MRI，治疗组和对照组客观有效率分别为46．67％和42．11％，疾病控制率分别为86．67％和84．21％，差异无统计学意义(P>0．05)(见表1)。2．2随访结果2组患者的中位生存时间，对照组为1．3年，治疗组为1．5年，治疗组较对照组的中位生存时间延长0．2年。2组患者1年生存率对照组为57．89％(11／19)，治疗组为60．00％(9／15)，差异元统计学意义(P=1．000)。
2．3不良反应2组患者的主要不良反应为头晕、头痛、呕吐，为颅内水肿致颅高压引起，予甘露醇及地塞米松对症处理后症状可以减轻，另外还有不同程度的恶心、呕吐等胃肠道不良反应及骨髓抑制。
2组的不良反应差异均无统计学意义(P=0．160一P=0．296)(见表2)。3讨论高级别脑胶质瘤呈浸润性生长，与周围脑组织无明显分界，且周围水肿明显。而对于脑组织重要功能区、脑深部肿瘤及脑干部位的肿瘤，手术切除就更加受到限制，术后易复发，术后放疗加化疗可以进一步提高生存率。IMRT是现代最先进的放疗手段之一，较常规放疗具有精确、剂量分布均匀、正常器官保护更好的特点，从而改善了肿瘤的治疗增益比较，较常规放疗具有明显的优势。TMZ是一种新型口服化疗药，为咪唑四嗪类衍生物。在I临床前期研究中发现，该药在酸性环境中稳定，口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好。该药可透过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好。目前针对MGMT阴性的高级别脑胶质瘤患者，术后行TMZ联合放疗已达成共识。但药物费用高，限制了其在临床的广泛应用J。而有文献报道，MGMT表达阴性的患者生存期要明显长于MGMT阳性者。TMZ主要通过DNA甲基化对肿瘤细胞产生细胞毒性作用，而MGMT可去除嘌呤六位氧的甲基使DNA恢复自然状态，这一过程将消耗MGMT，恰好MGMT的化学结构又具有饱和性特征，因此可通过合理用药直接克服MGMT产生的耐药性，即采用TMZ连续暴露以消耗MGMT的方法得出结论，TMZ小剂量持续或联合顺铂方案化疗可能改善MGMT阳性胶质瘤患者的临床疗效，耐受性好。本研究主要针对MGMT阳性的高级别脑胶质瘤患者在TMZ联合IMRT和单纯IMRT治疗的疗效对比，结果显示，治疗组客观有效率(47．37％)和疾病控制率(84。21％)较对照组的客观有效率(42，86％)和疾病控制率(80．95％)高，中位生存时间治疗组(1．5年)较对照组(1．3年)延长0．2年，1年生存率亦高(2．11％)，但差异均无统计学意义。放疗期间同步使用小剂量TMZ75mg／m，每周5d，共6周时问，可能达到耗竭MGMT的目的，但结果差异无统计学意义。不良反应发生率方面差异亦均无统计学意义，但相对于对照组，治疗组出现不良反应的时间较早且程度较重，所以笔者认为TMZ联合IMRT同步治疗MGMT阳性的高级别脑胶质瘤的疗效不优于单纯IMRT，对于MGMT阳性的患者仅使用单纯IMRT可以在一定程度上减轻患者的不良反应，而且减少治疗费用，疗效亦不会降低。
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