非霍奇金淋巴瘤(NHL)是血液系统常见恶性肿瘤，以高钙血症为首发症状的NHL临床罕见。
现报告我科诊治的2例B细胞淋巴瘤并淋巴瘤白血病，并就NHL患者高钙血症的相关发病机制等作文献复习。
1 病历摘要
例1 患者女，55岁。以“反复口干、乏力、嗜睡半个月伴右下眼睑及右面部进行性肿胀” 为主诉于2011年11月13日人院。外院查血钙4．93mmol／L，磷0．88 mmol／L，甲状旁腺激素(PTH)<3．0 ng／L，乳酸脱氢酶(LDH)1 037 IU／L，尿酸912．8 IU／L；予以“补液、降钙” 等处理，为进一步诊治转人我院。入院查体：神志清楚，精神倦怠，全身浅表淋巴结无肿大；右下眼睑及面部皮肤红肿，大小约8 cm×4 cm，局部青紫，无压痛，右眼睁眼困难， 眼裂变小； 甲状腺无肿大；心率l12次／min，律齐；全腹未触及包块。入院诊断：高钙血症，颌面部肿物待查。入院后查血WBC 6．6×10。／L，Hb 92 g／L，BPC 324×10。／L，LDH 1 257IU／L，尿酸619 p．mol／L，钙2．93 mmol／L，血B2微球蛋白3．86 mg／L，PTH 2．83 pg／mL，维生素D。24．57 ng／mL，降钙素2．3 pg／mL，血免疫固定电泳阴性。眼眶CT平扫+增强+胸部扫描示：1)右侧颌面部及右侧腮腺区可见肿瘤，其中右侧颌面部肿瘤大小约71 mm×42 mm，侵犯右侧眼眶下缘及右侧上颌窦前壁；2)左侧锁骨上、腋窝、纵隔内多发小淋巴结。全腹B超示：腹膜后多发肿大淋巴结，最大者约36 mm×24 mm，部分融合成团。
骨骼X线片未见骨破坏。行B超定位下右面颊部及右颌下区穿刺活检病理结果：弥漫性大细胞浸润(细胞挤压变形)，免疫组化表达为CD20 (+ ++ )，BcL一2 (+ )，CD10 (一)， BcL一6 (+ + + )，M UM 1 (一)， Ki67 (90 )， PAX一5 (+ + + )，符合弥漫大B细胞淋巴瘤病变。骨髓细胞学：可见异常细胞56．5 ，胞体大小不等，胞核类圆形，核染色质粗颗粒状，核仁模糊，胞浆量少，染蓝色，多无颗粒，POX染色100 9／6阴性。骨髓组织病理：
可见大量异常淋巴细胞浸润； 免疫组化表达：CD2O (+ + + )， CD3 (+ )， CD68 (+ )， CD56(一)。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，淋巴瘤白血病。入院后予补液、利尿及降钙等处理，多次复查血钙正常。诊断明确后复查LDH 3 234 IU／L。11月24日起予CHOP方案(环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+强的松)化疗，化疗结束后右眼眶周围红肿基本消退，睁眼恢复正常。12月19日出现左眼睁眼困难，视物模糊，伴轻度头痛，再入院。查体：左眼睑下垂，左眼各方向活动受限。复查骨穿：淋巴细胞比例形态大致正常，完全缓解。查血LDH 126 IU／L，血B 微球蛋白2．46 mg／L。颅脑+眼眶MRI示：左右颌面部肿瘤，部分侵犯眼眶下缘及上颌窦。行腰穿查脑脊液示：WBC 47×1O／L，幼稚细胞38%。予鞘内注射化疗，并再予前方案化疗，患者视物模糊减轻，左眼睁眼恢复正常。在骨髓抑制期出现“多耐药鲍曼不动杆菌败血症、感染性休克”死亡。
例2 患者女，5O岁。以“反复心悸伴恶心、呕吐10 d” 为主诉于2008年2月19日急诊入院。
门诊查血LDH 8 675 IU／L，钙3．6 mmol／L。入院查体：神志清楚，全身表浅淋巴结无肿大；胸骨无压痛，心率96次／rain，律齐，肝脾肋下未触及。
入院后血常规：WBC 3．9×10。／L，Hb83g／L，BPC 103× 10。／L； 生化全套：ALT 112 IU／L，AST 117 IU／L，LDH 2 215 IU／L， 尿酸584肚mol／L，钙3．1 mmol／L，PTH 0．335 pmol／L(日常1．6～ 6．9 pmol／L)。微球蛋白6．20mg／L。全腹B超示脾肿大； 甲状旁腺彩超未见明显占位； 甲状旁腺ECT未见甲状旁腺增生或腺瘤表现。骨髓细胞学：可见异常细胞30 ，胞体大小不等，胞核大小不一，可见分叶状或切迹，胞浆量少，呈透明蓝色，偶见颗粒，POX染色阴性，PAS染色呈粗颗粒状阳性。骨髓组织病理提示B细胞淋巴瘤浸润骨髓；免疫组化：CD20 (+ + +)，CD79a (+ + )， CD3、CD45RO、CD8、CD68、CD15、CD30、CD56、TDT、ALK—P80均阴性。诊断：B细胞淋巴瘤，淋巴瘤白血病。入院后予补液、利尿、降钙等处理，血钙降至正常，期间复查血常规示全血细胞进行性下降，LDH 9 795 IU／L，肌酐187~mol／L，尿酸614~mol／L。于3月5日行VDP (长春新碱、强的松、柔红霉素)方案化疗，化疗第2天患者出现胸闷、咳嗽、脉搏氧饱和度下降，双肺可闻及大量湿哕音，床边胸片提示双肺多发渗出病变，遂停止化疗， 血气分析提示ARDS，予辅助呼吸，加强抗感染及甲强龙抗炎治疗，患者病情无改善，渐出现神志不清，血压下降，家属办理自动出院。
2 讨论及文献复习高钙血症是临床常见的急症，其主要病因是原发性甲状旁腺功能亢进症和肿瘤性高钙血症。成人血液肿瘤伴发高钙血症常见于多发性骨髓瘤和淋巴瘤。NHL 中又以成人T 细胞淋巴瘤／白血病(ATL)患者高钙血症的发生率最高，平均40(50 ～70%)；B细胞NHL仅约8．5%发生高钙血症，而低度恶性NHL发生高钙血症的情况很少见，仅占1%～2%。
NHL发生高钙血症的机制主要有：1)局部溶骨性高钙血症(1ocal osteolytic hypercalcemia，LOH)：肿瘤细胞通过骨转移、骨质破坏，骨钙直接进入血液，以及分泌具有溶骨活性的细胞因子如IL-1、IL一6、转化生长因子(TGF)一J3、TNF—d、TNF—B等引起高钙血症。2)体液性高钙血症(hu—moral hypercalcemia of malignancy，HHM)：最主要是甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)分泌增加，有时亦可通过1，25-(OH) D。介导引起。PTHrP因其N一末端氨基酸序列与PTH 同源，故具有与PTH 相似的作用，即通过成骨细胞的效应提高骨吸收，并作用于肾脏上的PTH 受体，提高钙的吸收，从而引起高钙血症。Hong等报道1例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)伴高钙危象患者，治疗前PTHrP水平升高，经化疗后血钙和PTHrP水平下降至正常，提示高血钙与PTHrP升高相关。
Chinen等_4 报道1例血管内大B细胞淋巴瘤，以高钙血症首发，PTH 水平降低，PTHrP水平升高，免疫组化显示淋巴瘤细胞表达PTHrP，提示淋巴瘤细胞产生PTHrP是导致高钙血症的主要机制。
Hewison等报道l例脾中度恶性淋巴瘤伴高血钙患者，血清1，25一(OH) D。水平升高但PTH水平降低，在脾切除后，血钙和1，25一(OH)。D。水平在24小时内恢复正常， 提示高血钙与1，25—(OH) D。存在相关性；后用免疫组织化学染色方法定位1a羟化酶(维生素D转化的关键酶)，发现瘤细胞旁组织中的巨噬细胞染色阳性，而淋巴瘤细胞染色为阴性，认为淋巴瘤相关的巨噬细胞的旁分泌导致1，25一(OH)D。异常升高。
复习近年国内文献，恶性淋巴瘤并发高钙血症共先后报道8例患者，其中B细胞型6例，T细胞型1例，间变大细胞型(ALK一)1例，均为高度侵袭性淋巴瘤，血钙浓度3．9～5．09 mmol／L，伴骨损害3例，肾功能不全2例，有3例检测PTH低于正常，但由于条件限制均未检测PTHrP。有研究证实，ATL伴高钙血症患者常伴有血清LDH升高，高负荷肿瘤细胞，生存期明显短于不伴高钙血症者。国外Majumdar等研究112例B细胞淋巴瘤患者，其中有8例发生高钙血症(7．1%)，这8例患者从发生高钙血症开始中位生存期仅为9个月，显着低于同类型中的其他患者，提示合并高钙血症者预后更差。本文2例患者以高钙危象首发，检测PTH低于正常，可排除甲状旁腺功能亢进症，无骨损害，考虑高钙血症与体液性因素相关，LDH及血G微球蛋白明显升高，提示肿瘤负荷大， 同时骨髓侵犯已达白血病期，总体预后差。例1在化疗1个疗程后复查骨髓已缓解但出现中枢侵犯，病情进展，亦提示其预后不良。
NHL患者出现高钙血症时，可出现恶心、呕吐、腹痛、口渴、疲乏、多饮、多尿等，随病情发展，可出现心律失常、脱水、惊厥、昏睡、昏迷等高钙危象而危及生命。一旦出现高钙血症，常需紧急处理，治疗的基本原则是停止外源性钙的摄人，充分水化，尽快恢复血容量，采用双磷酸盐、降钙素及糖皮质激素等降钙治疗，此外需积极治疗原发病，尽早化疗并有效控制病情，才可避免高钙血症复发。高钙血症常伴随着NHL病情的发生和进展，常表现出严重的临床症状，增加早期死亡率，故重视NHL高钙血症的诊治可能有助于提高这部分患者的疗效。
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