伴随着现代工业、动力机械及高速交通运输的发展，颅脑创伤发病率也出现增高的趋势，而高致残率给社会、家庭带来严重的负担。脑损伤导致神经元和／或轴突结构破坏，受累神经元轴突发生继发性病理变化，包括形成回缩球、髓鞘变性等，继而一系列神经传导通路中断，表现为神经功能缺失。修复和替代受损神经元的有效方法是干细胞移植，可部分重建细胞环路和功能。迄今对颅脑损伤治疗以减轻继发性脑损伤为目标，神经功能恢复依赖神经功能代偿机制，而缺少可靠的针对受损伤神经组织本身的治疗方法，包括诱导神经元再生、促进神经传导通路再通等治疗方法。而神经再生恰恰是神经功能恢复最具广阔应用前景的治疗。

　　1992年，Reynolds等从成年小鼠海马结构中分离出不断分裂增殖且能够多种分化的细胞群，命名为神经干细胞，这为神经干细胞移植奠定了基础。2000年Erices第一次报道了从hUC中分离并提取出MSCs。随着研究的深入，越来越多的学者认同了hUC中确实存在MSCs这一观点。近年来，世界各地的许多学者致力于干细胞移植来治疗颅脑损伤。

　　笔者就人脐血间充质干细胞(hUC—MSCs)移植在促进脑外伤后神经功能恢复作如下综述：

　　1 hUC—MSCs的基本特点hUC是干细胞最有价值的来源之一，hUC—MSCs可在体外经诱导分化为神经元和神经胶质细胞等多种神经细胞? ，近年来，脐带血间充质干细胞临床治疗研究涉及多种疾病，如治疗白血病、肝硬化、心肌梗死、脊髓损伤 、脑梗死、视网膜疾病 等，初步研究成果令人鼓舞，使人们对hUC—MSCs移植治疗研究充满期待和信心。目前，hUC—MSCs可能的神经保护功能越来越受到人们的重视。由于hUC—MSCs在实验室容易分离和大量的培养，使得它成为临床上重要的、有潜力的治疗工具。

　　hUC．MSCs有着干细胞的普遍的生物特性：趋向性、归巢性、迁移性、分化性及抗原性等，有学者已通过MR检查标记了顺磁性纳米颗粒的干细胞来证明干细胞存活、迁移、分化等特性。Wonil Oh等 在研究hUC—MSCs免疫特性时指出hUC—MSCs外形像纤维母细胞，其细胞表面表达阳性的相关抗原CD73、CD105、CD90、CD166、CD29、CD44、HLA—AB。

　　而表达阴性的有CD14、CD31、CD34、CD45、HLA—DR、T-细胞共同刺激细胞B7。Taghizadeh等 指出MSCs细胞表面应表达CD105、CD73、CD90，尽量减少CD45、CD34、CD14CDI1b、CD79a、CD19、HLA一Ⅱ的表达。HLA—DR、T一细胞共同刺激细胞B7在抗原提呈和同种异体移植反应中起重要作用。hUC-MSCs能分泌多种细胞因子：G—CSF、VEGF、GDNF、BDNF，这些细胞因子有很好的神经保护作用? 。先前的相关研究发现用IFN一 对MSCs进行预处理后能提高其表面HLA．AB的表达。目前，有学者则提到三条最低标准来定义MSCs：细胞培养的可塑性、细胞表面特殊抗原的表达、潜在的多能分化能力。

　　Isabel zwart等 在研究hUC—MSCs时指出，在神经保护和再生过程中MSCs比胚胎源干细胞和神经干细胞有更大的优势，因为它们有较少的伦理学争议、较强的免疫抑制作用、较弱的免疫原性、体外增殖能力强，且有免疫调节功能 等。在移植区域它们能发挥更大的免疫调节作用，刺激内源性增殖和神经前体细胞的出现。

　　2 hUC—MSCs的神经分化大都学者都认同hUC—MSCs有着多能干细胞的特性，表达多功能基因Oct4、Nanog，其分化的细胞可为内胚层、中胚层、外胚层细胞 j，可分化为少突胶质细胞、Schwan细胞、骨细胞、肌细胞以及内皮细胞。移植的hUC—MSCs在体内分化相当复杂，基于现有的知识，通过局部组织的信号转导，移植的MSCs至少可分化为三种类型的细胞：特殊组织细胞、功能相关细胞、调节细胞。

　　Daniel J等指出：在体外hUC。MSCs分化为神经细胞和／或胶质细胞取决于细胞培养的条件。而当hUC—MSCs移植到中枢神经系统，在脑内微环境的作用下，其细胞表面神经标记物的表达，使得hUC—MSCs在治疗神经变性性疾病时成为潜在的、重要的选择。有报导称在大鼠Parkinson~病模型中MSCs在体内分化后能产生多巴胺神经元，其表面表达了酪氨酸羟化酶、多巴胺神经元酶的标志物。目前，酪氨酸羟化酶与化学诱导hUC．MSCs联系在一起 。尽管神经元标志物的表达使得MSCs拥有神经元的功能，但表达神经元标志物的MCSs的数量较低，约1％ 的表达神经元标志物，5％表达神经胶质标志物 。最近的一些研究表明，在移植前，体外培养的hUC．MSCs细胞表面表达未分化的和已确定的神经细胞，包括神经巢蛋白、GAP-43、NSE、3-管状蛋白Ⅲ、MAP．2，但不表达神经胶质细胞和特殊的神经元细胞标志物。

　　3 hUC—MSCs移植的特点中枢神经系统损伤后的特点是：神经细胞或轴突的损害，神经环路的中断，同时，由于神经损伤后自我修复的能力较差，使得神经功能缺失可能持续存在。为此，神经保护策略的发展将减少损伤的后继效应。而神经再生策略是取代坏死或损伤组织来重建功能联系以及促进恢复。主要有两种：(1)神经生长因子刺激内源性的神经细胞再生、迁移和替代。但由于神经生长因子是大分子物质，很难通过血脑屏障，因此启动内源性修复机制收效甚微。(2)干细胞移植，其在脑内分化为特定的神经细胞并与脑内其他细胞建立触突连接，重建神经环路，修复神经功能。此方法是当前最具潜力的神经修复性治疗策略。基础研究表明神经干细胞移植能促进脑损伤后神经功能的恢复。

　　外源性干细胞移植目的是取代损伤部位的坏死细胞、修复损伤细胞或改变局部环境使得该部位的细胞易于再生。Carlos A．V等指出hUC—MSCs在体外培养细胞的自我更新、分化等与微环境中的氧含量有直接关联，若在大气环境中，由于氧化应激作用，细胞的数量将大为减少。DosSantos等 研究了2％的低氧状态对hUC—MSCs增殖动力学及代谢情况，结果也强调了2％02比常氧条件下更能增殖及扩展。另外，动力剪切应力、细胞因子、营养及代谢物的浓度等均影响hUC．MSCs的分化、增殖、扩展甚至死亡 。

　　Xinjie Bao等在研究缺血大鼠行MSCs移植后功能恢复及内源性神经形成的研究中指出分泌营养因子直接或间接的促进了功能恢复。他们 在研究中发现移植后一周BDNF、神经营养因子3(NT．3)基因明显上调，而2周时则显着表达BDNF、NT一3、VEGF，3周VEGF达高峰，25天在大鼠脑缺血区周围可发现成活的MSCs分布，但很少到对侧半球。这与Katja Rosenkranzal1刮在研究hUC—MSCs移植的细胞机制中提出的hUC—MSCs分泌大量的神经营养因子、调节免疫功能、细胞的炎症反应相一致。

　　有学者指出神经生长因子控制分子信号转导，调控细胞的生存、增殖以及分化，BDNF是分布最广的因子之一，它能有效的阻止神经细胞的死亡，提高突触及轴突的可塑性。而NT．3在调停干细胞生存中起重要作用，诱导神经细胞的分化。VEGF能促进血管的生成、加速神经细胞的形成。过度表达VEGF、NT．3能保护急性缺血引起的神经损伤，促进脑缺血后神经功能的恢复 。

　　4 hUC—MSCs移植途径及神经修复机制目前，hUC．MSCs移植大部分报道局限在动物实验，通过静脉注射、腰椎穿刺注入、脑室内注入、病变局部移植以及腹膜内移植 ，通过移植hUC-MSCs神经功能均能有效改善。

　　在当前研究的背景下Mei Juan Zhang等 指出有三种支持神经修复的理论：首先，通过MSCs使得细胞因子、生长因子基因的上调来减少减少细胞的凋亡、调节免疫功能、促进内源性神经细胞的生长。第二，通过细胞分化，转化为神经细胞并取代相关细胞。另外，宿主细胞与移植细胞的相互作用在整个进程中也起重要作用。同时，一些研究表明MSCs移植能促使细胞在神经细胞带增殖、提高细胞向损伤区域的迁移 19 3。Daniel J．等在研究中指出MSCs移植提高神经功能的主要机制尚不确定，大体也分为三种意见：细胞分化、细胞融合、营养因子的分泌。首先，MSCs能分化为各种类型的神经细胞，这些细胞能取代由于疾病引起的损伤的神经组织，其次，MSCs能自发的与宿主细胞融合，且具有这些细胞的特性。第三，MSCs通过分泌神经营养因子如BDNF、NGF、IGF．1(胰岛素样生长因子-1)的作用来启动内源性修复机制，恢复神经行为功能，启动内源性再生。Yi—Ling Si等指出MSCs可定植在损伤的脑组织部位发挥免疫调节功能，减少细胞凋亡、提高细胞的生存机率 。

　　选择合适的移植时间窗对移植成功也有重要关联，Tonya等 就细胞移植治疗中风如何获得最优疗效问题进行了总结，在讨论关于治疗时间窗问题时指出：最佳移植时机取决于细胞类型及其作用机制。用骨髓间充质干细胞和血液来源的干细胞移植，在中风3天内移植优于3小时到6小时内行纤溶治疗；亚急性期(中风1周后)和慢性期(中风3周以上)多种细胞类型(包括神经干细胞)的细胞移植都能获得增强恢复的效果 。移植的路径也决定者移植的时间窗，静脉移植需要尽早进行，以便细胞利用炎症信号定植于脑损伤部位，相反，蛛网膜下腔注入则需要较迟进行，因为初期的炎症反应结束后，有益于细胞的存活。然而，由于不同的研究使用不同的中风模型、细胞类型、移植方法及行为学测试评估其有效性，因此，比较不同的研究成果来确定移植的最佳时间比较困难，这强调了需要更多系统的、标准化方法来进行临床预实验，以便能够在不同的个体试验间直接进行比较。尽管细胞移植的时间如何影响这些临床试验的结果目前尚未明确，但是至少展示了不同时间窗行细胞移植的可能性。总之，MSCs的神经修复机制较为复杂，可能是多方面的因素共同起作用。

　　5 hUC—MSCs移植优点及面临的问题有学者认为hUC移植不会引起严重的移植排斥反应；也极少发生急性或慢性移植物抗宿主反应(GvHD)，由于hUC细胞的不成熟性以及免疫学特点，使得它们在移植过程中更加独特、安全、有效 。

　　尽管在试验阶段hUC—MSCs移植治疗疾病取得了一些成果，仍存在一些关键的、潜在的问题需要解决。其在体内是否真正分化为神经元细胞目前尚不十分明确。随着移植的进行，一些MSCs表达胶质样细胞表型、失去在体外表达的巢蛋白阳性标记，神经元细胞和胶质细胞之间细胞的转型机制没有阐明。

　　目前，Ohishi和Schipani认为MSCs的表型特征与其生物学特性之间的相关联系不十分明确 。第二，缺乏临床数据来支持MSCs移植的长期安全性 。在细胞移植成为临床治疗路径之前，仍需大规模对照、双盲临床试验来评估其安全性。第三，MSCs在体内发挥功能的最基本的机制、移植入体内的MSCs能存活多长时间、如何坚持它们的功能等需要进一步阐明。第四，在临床试验中，MSCs移植的效果缺乏可比性，为此，需要一个大规模、多中心的临床试验中心来共同面对这些挑战。

　　6 展望尽管在基础研究阶段hUC—MSCs移植治疗疾病取得了  些成果，仍存在一些潜在的关键的问题需要解决。如何对移植后的有效性及长期安全性进行评价，是临床试验要解决的问题。

　　综合考虑临床及试验的研究，基于MSCs治疗各种疾病的成果令人兴奋，然而，许多学者仍强调移植具有潜在治疗作用的hUC—MSCs不十分容易，上述问题有待进一步解决。

　　因此，设计一个多中心、大规模的临床试验来评估其安全性及有效性非常重要。

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