Ⅰ型和Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白与临床恶性肿瘤关系的研究进展综述

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    1 ColⅠ、ColⅣ、Fn的结构和功能
    1.1 ColⅠ
    ColⅠ是一种异质三联体，构成细胞外基质的主要成分, 属于纤维型胶原。ColⅠ具有广泛的生物学活性，除了调节某些细胞的合成及其分泌功能外，还可以调节一些蛋白水解酶的产生，并通过对肿瘤细胞的诱导作用，产生多种水解酶。而且在多种细胞因子的调节下，通过与细胞间作用来影响细胞的生长、分化、迁移或者是基因的表达，从而在肿瘤和炎症发生、发展过程及创伤愈合过程中发挥极其重要的作用。
    1.2 ColⅣ
    ColⅣ是构成基底膜致密层的主要成分，亦属于纤维型胶原。在基底膜中呈三维的网状结构，由共价键维系，同时与其他成分,如层黏连蛋白、纤维连接蛋白等连接成为细胞外基质结构，构成细胞的微环境。目前研究发现，ColⅣ可以提供细胞黏附的位点，这些位点被细胞表面的受体特异性识别后，参与细胞功能的调节，因此在肿瘤和炎症的发展过程中同样具有重要的意义。
    1.3 Fn
    Fn是双链结构的大分子糖蛋白，可将细胞连接到细胞外基质上。其分为血浆Fn和细胞Fn，并参与构成基底膜和间隙间质。与胶原不同，Fn不能自发组装成纤维，而是在细胞表面受体指导下进行的，细胞表面的Fn受体异常可导致细胞表面的Fn纤维减少或缺失。Fn具有广泛的生物学功能，参与细胞的分化、胚胎的发生、组织的再生等过程，影响细胞的生物学活性，如细胞的黏附、形态、细胞骨架的形成、迁移和癌变。因此，对于肿瘤转化和演进有重要意义。
    2 ColⅠ与临床恶性肿瘤关系的研究
    近些年来，ColⅠ在肿瘤演进过程中的作用已经逐渐被人们了解并日益得到重视，且发现它与多种肿瘤有关。
    2001年，KIEFER 等[1]研究发现，通过α2β1和α3β1整合素可介导ColⅠ与细胞的黏附，然后通过信号途径的转导来刺激细胞的增殖和生长。2004年，KIEFER等[2]将膀胱癌细胞接种到ColⅠ的培养基上，发现与癌细胞信号转导、代谢、转录和翻译有关基因表达发生了改变，提高了细胞的增殖活力，有助于膀胱癌的骨转移。在正常组织中，ColⅠ主要是由间质中的成纤维细胞产生。而在肿瘤组织中 ColⅠ的含量主要取决于两方面：一是胶原合成、沉积作用，二是胶原溶解因素的作用，二者共同决定ColⅠ在肿瘤组织中的含量。本世纪初，国内有学者在对口腔癌的研究中发现，口腔癌组织中，癌细胞及癌间质的成纤维细胞都有阳性的染色，并推测它们可能都参与了癌组织中ColⅠ的合成。
    在肿瘤组织中，肿瘤细胞和成纤维细胞都参与了ColⅠ合成和沉积的过程，并且两者之间存在相互作用。DAHLMAN 等[3]研究发现，肿瘤细胞可以通过直接的细胞细胞之间的接触或者是通过细胞因子，如PDGF和 TGFβ刺激成纤维细胞ColⅠmRNA的转录。SENGUPTA 等[4]对多个肿瘤细胞系进行研究，发现随着肿瘤细胞的癌变，α2(Ⅰ)转录起始位点甲基化水平增加，ColⅠ mRNA的稳态水平下降, 胶原的生成减少。由此可见胶原合成过程极为复杂，受到多种因素的调控，还需要进一步的探讨。同样， ColⅠ的溶解因素是一个不可忽视的因素，并且与肿瘤侵袭和转移有密切的关系。在肿瘤组织中，ColⅠ的溶解作用主要与蛋白水解酶有关，其中主要有MMP1、MTMMP1、纤维溶解酶等。虽然肿瘤细胞可以分泌这些酶降解ColⅠ，但是 ColⅠ对这些酶的产生具有一定的调节作用。有研究发现，ColⅠ可以调节口腔鳞癌细胞产生和分泌MMP2，还可调节成纤维母细胞proMMP2、组织蛋白酶B前体的分泌能力。因此，ColⅠ可通过溶解因素的作用，降低对肿瘤侵袭的屏障作用，还可通过对肿瘤细胞诱导作用，产生多种水解酶。
    ColⅠ异常表达与乳癌、食管癌、骨肿瘤的发生和演进有关。在肿瘤组织中 ColⅠ的降解和合成是一个动态的过程，胶原的合成和沉积的增强可能参与阻止肿瘤的生长，而胶原的溶解可能会引起肿瘤的侵袭和扩展。同时在高度恶性的肿瘤中，胶原的异常可能会促进肿瘤的演进。可见，ColⅠ在癌细胞恶变的过程中的作用是不可忽视的。
    3 ColⅣ与临床恶性肿瘤关系的研究
    许多肿瘤在侵袭和转移过程中普遍可见ColⅣ的表达减少或者缺失。2003年，于何等[5]对ColⅣ表达与喉癌颈淋巴结转移关系的研究显示，喉癌ColⅣ完整表达率为39.9%   （27/69），在颈淋巴结转移组为21.2%（7/33），无颈淋巴结转移组为55.6%（20/36），ColⅣ表达与喉癌颈淋巴结转移呈负相关。2005年，施磊等[6]对ColⅣ、层粘连蛋白、Fn在喉鳞癌的表达的研究中发现，三者的表达具有一致性，随着肿瘤浸润程度的增加，三者表达的缺失率也逐渐加重，且与肿瘤的淋巴结转移有密切关系。RENE 等[7]报道，泌尿系肿瘤ColⅣ和层粘连蛋白表达与病人生存时间密切相关,认为检测肿瘤基底膜可作为判断肿瘤预后的参考指标。近几年的研究还发现，卵巢癌、结肠直肠癌、喉癌、造釉细胞瘤等肿瘤组织中均有不同程度的ColⅣ表达异常，这种异常表达与肿瘤的分化、侵袭和转移能力有关；同时对于判断肿瘤侵袭、转移和预后具有一定的价值。
    ColⅣ作为血管外基底膜的主要成分，与维持血管壁的完整性也有着密切的关系。完整的血管基底膜一方面可以防止血管的内皮细胞向管壁外迁移，参与肿瘤新生血管的形成，同时也可以防止肿瘤细胞通过血管发生转移。刘胜春等[8]对ColⅣ在乳腺非典型增生及癌变组织中的表达研究显示，ColⅣ能确切反映血管生成信息，并证实血管内皮细胞的增殖生长与基底膜成分ColⅣ有关。最近的研究表明，ColⅣ在蛋白水解酶裂解之后产生的片段，如tumstatin、canstatin 分别是ColⅣα3链、α2链NC1区域的裂解片段，它们具有的特异性的抗血管生成的作用，主要是通过抑制内皮细胞的增殖，诱导内皮细胞的凋亡，减少肿瘤的血管化实现的。
    目前ColⅣ表达降低的机制不是很清楚。有研究发现，基底膜中的ColⅣ为肿瘤细胞的侵袭和扩展提供了可利用的黏附模板，有利于肿瘤的扩展，同时随着ColⅣ沉积作用的加强，黏附能力进一步提高，可能有助于肿瘤细胞的趋化性运动。总之，ColⅣ在肿瘤的侵袭和转移过程中始终发挥着重要的作用。
    4 Fn与临床恶性肿瘤关系的研究
    Fn在临床恶性肿瘤中的表达及作用的研究较多。林红[9]在对眼睑恶性肿瘤的发病过程及发病机制的研究显示，基底膜成分如ColⅣ、层粘连蛋白与Fn的减少为肿瘤的侵袭和转移消除了第一道屏障。
    本世纪初，张晓娟等[10]研究发现，Fn主要位于乳癌癌巢周围基底膜和间质中。同时发现巢周基底膜Fn断裂处正是癌细胞向间质浸润处。并推测Fn在乳癌的侵袭中起了提供捷径的作用。熊华淇等[11]研究结果显示，基膜Fn的丧失与肿瘤分化程度有关，而间质Fn则否。随后，段光杰等[12]研究得出Fn仅在新生的基底膜中表达,而在成熟的BM中则消失。谢玲等[13]研究进一步证实， Fn、LN表达与食管癌病理分级、淋巴结转移有关，说明基底膜FN、LN表达可作为临床判断食管癌分化程度及有无转移的有用指标。Fn免疫复合物呈棕黄色分布于胃腺体基底膜及周围的结缔组织间质中。正常组织基底膜中Fn染色呈完整线性结构，结缔组织间质中Fn染色呈规则的条纹状。胃癌组织基底膜Fn的完整线性染色结构被不同程度破坏，结缔组织间质中Fn染色加深，形状不规则。胃癌结缔组织间质中Fn 表达与VEGF表达和MVD均存在正相关性，而胃癌组织基底膜Fn线性染色缺损程度与VEGF表达和MVD均无相关性。
    目前Fn表达降低的机制不是很清楚，GOROGH 等[14]对咽部鳞癌组织中Fn基因转录和翻译水平的表达与周围正常组织进行了比照，发现在鳞癌组织中mRNA的表达水平较正常组织下降，合成的蛋白量也较正常组织低，两者的下降水平一致。并说明Fn基因在转录后翻译的过程中，不存在抑制性的调节，因此Fn蛋白表达下降的原因主要是在DNA转录的过程中可能存在抑制。