本文是一篇专业的医学论文，主要是关于毒性弥漫性甲状腺肿与病毒感染的阐述，详情请看下面的介绍。

　　毒性弥漫性甲状腺肿(Gravestlisease，GD)是以弥漫性甲状腺肿，甲状腺毒症，浸润性突眼，和胫前粘液性水肿为特征的器官特异性自身免疫性疾病。

　　环境因素包括病毒性感染提示是与GD有关的。感染因子引起甲状腺自身免疫，通过不同的机制例如在TSH受体和病毒抗原、超抗原之间产生修饰，改变自身抗原、分子模拟等，并在甲状腺细胞上诱导T细胞活化和产生HLA分子表达。最近，若干研究表明，由肠病毒、流感病毒B型、反转录病毒和疱疹病毒可能涉及毒性弥漫性甲状腺肿(GD)的发病。病毒感染已被提出触发或者涉及GD的发病机制，本文就病毒感染在GD发病机制中的研究现状及进展作一综述。

　　1 毒性弥漫性甲状腺肿与EB病毒EBV感染是一个持续的慢性免疫刺激过程，是针对甲状腺的自身免疫过程。EBV感染引起细胞因子的产生，比如IL一1，TNF—o，IFN一 ，这些细胞因子诱导HLA一Ⅱ表达，导致自身抗原递呈和自体反应T细胞的激活。另一方面，在GD患者和表达抗EBV—IgG抗体的患者没有观察到IgG抗体的不同。

　　更多的研究需要在阐明GD的发病机制的基础上，通过研究甲状腺组织中EBV的表达、DNA或RNA的表达，观察GD与EBV感染的关系 。

　　2 毒性弥漫性甲状腺肿与汉坦病毒感染Jin等首次报道了1例诊断为肾综合征出血热(HFRS)伴有甲状腺毒症的患者。汉坦病毒感染引起肾综合征出血热在韩国是非常普遍的，其发病机制被认为是一种免疫机制。汉坦病毒可在任何啮齿类鼠类家族中发现，可以通过有传染性的鼠尿引起HFRS。汉坦病毒感染引起GD的发病机制是TSH受体和病毒抗原之间的分子模拟，诱导甲状腺细胞上自身活化淋巴细胞活化(T细胞活化)，形成TSH受体抗体，产生主要组织相容性复合物(MHC)II，导致免疫复合物的形成或者诱导免疫应答。在今后的研究中，需要用感染甲状腺去测定是否由于汉坦病毒感染触发，完成HFRS与GD结合的疾病回顾性分析，或者汉坦病毒感染合并GD的前瞻陛研究，或者HFRS合并甲状腺毒症的研究，以证明汉坦病毒感染和GD之间的病原关系 。

　　3 毒性弥漫性甲状腺肿与7型人疱疹病毒(HH—Vs)人疱疹病毒是普遍存在的嗜组织病毒，曾在甲状腺组织中发现。72．22％ 的GD患者甲状腺组织中可分离出HHVs。HHV人抗病毒反应包括两种相反的细胞程序：细胞存活靠保护性细胞因子的产生，细胞凋亡是因受感染细胞的清除。Thomas等 利用逐步回归方法分析280例确诊GD患者与284例对照组，HHV-7在GD患者(64．64％)中比对照组(38．73％)发病率高，能增加GD 3倍的发生率，遗传分析TP53可能有利于HHV-7感染和持续，诱导GD自身免疫发生。在获得4名多结节甲状腺肿和18名自身免疫性甲状腺病(GD和桥本甲状腺炎)术后甲状腺组织样本，从3个GD患者组织样本(33．3％)中的1个中分离出来HSV．1，2，但没有分离出CMV DNA，HHV-6；从3个GD患者组织样本(66．7％)中分离出HHV-7；同样Leite等 研究发现遗传分析包括TP53可能有利于HHV．7感染，诱导GD自身免疫过程。4 毒性弥漫性甲状腺肿与腺病毒国外学者利用腺病毒一促甲状腺激素受体(TSnrt)免疫BALB／c小鼠可诱导甲状腺刺激性抗体和GD甲亢。促甲状腺激素受体(TSHR)是GD中主要的自身抗原，是分子内分裂翻译后修饰形成二硫化物结合的A一和B一亚基。利用腺病毒编码单体的A．亚基可诱导BALB／c小鼠发生GD_8。实验性的Graves甲亢通过肌肉注射表达TSHR A．亚基(AdTSHR289)腺病毒的树突状细胞会比注射表达全长TSHR腺病毒获得更高的发病率。Ad．A一亚基抑制效应与多余的腺病毒是成比例的，与插入片段或者时段或者注射部位无关。在TSHR-289．ad模型中，Th2细胞在免疫性疾病是有效的，缺乏Th2细胞时，Thl细胞可能开始诱导GD甲亢的发生。

　　在GD患者，主要组织相容性分子HLA—DR3(DRB1％0301)是高加索人GD的易患基因，实验证明，用A．亚基一Ad免疫的HLA-DtL3小鼠，测定包含残基145—163的肽在GD中是非常重要的 。另外，Saitoh等 发现腺病毒介导的IL—l0，是与低水平TSAb水平和GD甲亢诱导发生率相关的，腺病毒介导的IL—l0和TGF—B基因传递改变诱导GD甲亢的能力，减少GD的诱导。

　　5 毒性弥漫性甲状腺肿与HBV、HCV伊朗学者调查了55名GD患者和5O名正常对照组，分析GD患者和对照组血清抗HCV抗体(通过重组免疫印迹测定确定)后，证实GD患者和正常对照组在HCV血清阳性上没有统计学差异(P>0．05)。

　　重组干扰素干扰素一ix(Rifn．仅)在慢性丙型肝炎(C—HC)中是主要的治疗因素，GD可在rlFN-oL治疗后2～23月后发生。rlFN—ix诱导的GD是以抑制性血清促甲状腺激素(TSH)；正常或者升高的游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)浓聚，存在甲状腺过氧化物酶抗体(TPO—Abs)，抗甲状腺球蛋白抗体(TG．Abs)和甲状腺受体抗体(TRAbs)，并以高放射性碘摄取率(RAIU)为特征的¨引。

　　Westmead医院回顾1996年一2001年3月HBV、HCV患者接受IFN-ix发展为GD患者的医疗档案，发现6例GD患者。1．Duncea等[1 观察了1例在10年前诊断为GD并行甲状腺切除术的51岁男性HCV老年患者，在接受IFN—ix和利巴韦林联合治疗时发生自身免疫性甲状腺毒症。不管有无IFN．iX治疗史，l型糖尿病经常与毒性弥漫性甲状腺肿同时发生，在IFN—o【治疗时有10％ ～15％ 的患者发生甲状腺功能不全L1 。当IFN治疗增多时，甲状腺相关并发症也是增多的，暴露于IFN．使免疫系统支持Th2系统，激活B细胞产生TSI，导致临床GD_1。

　　6 毒性弥漫性甲状腺肿与HIV逆转录病毒可通过如下机制诱发GD：①干扰细胞因子的分泌，改变各种细胞因子及淋巴细胞亚群的相对平衡；②分子模拟效应，即因某些病毒产物与宿主部分结构上的相似性而诱导或激活针对宿主的自身反应活性淋巴细胞及自身抗体，如HIV—I病毒的Nef基因产物与甲状腺激素受体有一定的同源性；③病毒对甲状腺细胞的直接杀伤作用使隐蔽抗原暴露而使之具有了免疫原性。国内高普均等¨副采用HIV—I gag基因片段制备探针，用Southern blot方法检测38例Graves病患者甲状腺组织，未发现有杂交信号，作为对照的17例甲状腺癌组织内也无杂交信号，说明没有gag基因样DNA片段存在。采用更灵敏的PCR检测方法，也没有从组织中扩增出阳性序列片段。

　　GD在临床上HLA多态现象：在白种人，HIADR3(HLA．DRB1：l：03)和HLA—DQA1：l：0501是与GD相关的，GD患者是HIA—DR B1％；DQB1：lc05 03，但没有发现GD的HLA易感性等位基因 。

　　7 GD与人类T细胞白血病病毒．I型感染人类T细胞白血病病毒I型(HTLV—I)是一种人反转录病毒，流行病学研究证明HTLV—I血清阳性在日本是甲状腺疾病的一个危险因素。循环中HTLV—I病毒负荷在GD并HTLV．I血清阳性患者比无症状HTLV．I携带者高，比HAM／TSP或者ATL患者低；HTLV．1可以从HTLV．I产生T细胞系输送到甲状腺细胞；HTLV—I感染在甲状腺细胞中表达IL一6；HTLV．I感染的甲状腺细胞比对照细胞增生更快。

　　在GD合并HTLV．I感染的患者比HTLV．I无症状携带者有更高的高病毒负荷，HTLV—I可能从浸润的淋巴细胞向甲状腺细胞转移，获得的证据是甲状腺细胞可被HTLv—I感染，实验室证明这种感染诱导基因表达炎症细胞因子IL-6，HTLV．I Tax mRNA在于MT-2细胞共同培养的FRTL．5细胞中可检测到，IL6的转录是由T细胞内Tax蛋白和滑膜细胞调节的 。

　　张强等 采用直接免疫金银染色法(direct im—muno gold silver staining，D—IGSS)从新鲜标本和体外培养两方面测定HTLV．I相关的逆转录病毒抗原并同步测定逆转录酶活性，54例GD患者中36例有不同程度的HTLV—I相关抗原表达，阳性检出率为66．7％ ，且标本的逆转录酶(RT)活性随HTLV．I抗原阳性细胞百分数的增加而增高。Seneviratne等 报道1例27岁男子，是伯基特类型非霍奇金淋巴瘤合并甲状腺毒症和胸腺增生。TSH 0．01mitt／mE(正常范围0．47～5．01 miu／mL)；T4 3．16ng／dl(正常范围0．71—1．85 ng／d1)；T3 16．75 pg／ml(正常范围1．68～3．45 pg／m1)；甲状腺扫描与GD一致。

　　8 GD与细小病毒B19感染Munakata等 报道1例40岁的日本女性，在发生急性细小病毒B19感染后出现风湿性关节炎、1型糖尿病和GD，在患者的骨髓和滑膜中可检测到细小病毒属DNA。

　　9 GD与泡沫病毒FV感染和GD的假定的关系是Wich等在1992年首次报道的，他们利用抗FV Gag蛋白抗体，IFA方法检测GD患者组织切片信号。第二个研究是用PCR研究显示29个法国GD患者中有19个存在FV DNA，这些患者的DNA样本与从41个德国GD患者样本一样，用DNA印迹和PCR分析，证实FVDNA在法国同期组群中存在，但在41个德国GD患者中没有检测到FV DNA。另一项研究分析了28例GD患者，用IFA，RIPA和WB检测，在样本中没有测到FV标记物。在一个分离研究中，用PCR分析99个GD患者中有5个是FV序列阳性，109个对照患者中的6个用这种实验检测也是阳性的，说明在FV序列与GD之间没有统计学差异；作为这项研究的一部分，用ELISA和WB分析45个非洲患者血清中FV抗体，结果没有FV反应性抗体。最近，韩国学者使用嵌套式PCR区分正常和GD患者FVgag，env和LTR序列，在24个患者中有l3个可检测到，7个患者拥有3个区段，23个正常的对照组中有9个在相同条件下至少有1个基因序列也是阳性的；数据确实描述了FV样序列可能存在于一些不同地理位置人群中的可能 。

　　10 GD与猿猴病毒Vivaldi等 从GD患者甲状腺组织可发现约20％的是SV40阳性。不过，意大利学者为高浓度存在的抗RV、CMV、EBV血清抗体存在于GD患者和对照组，显示病毒因子不是AITD疾病起始的环境触发机制，AITD与这些病原体是没有联系的 。

　　11 结语综上所述，当前国内外对病毒在GD发病中病毒感染因素的研究，集中于EB病毒、汉坦病毒、疱疹病毒、腺病毒、HBV和HCV病毒、HIV病毒、人类T细胞白血病病毒．I型。国外学者主要从动物模型和临床病例报道分析，但因GD发病机制复杂，目前虽取得了一定的研究成果，仍有待进一步探讨。

　　今后可以建立病毒感染动物模型，药物筛选，毒性检测，细胞替代治疗和再生医学等领域，加快基础研究向临床应用的转化。但就整个免疫机制而言，仍有较多问题尚待解决，如因有免疫与适应性免疫的联系，特定的细胞因子及体液免疫的联系作用，可不断深入研究并解决这些问题将有利于促进GD的预防及治疗。某些基因突变是GD的高危因素，临床上对其发生即发展过程研究较少，需进一步开展临床与相关基础研究，以指导预防与治疗，但遗憾的是，大多数研究都集中于欧美国家，只有少数在其他国家进行，且大部分研究缺乏多样本的随机对照双盲实验，仍需在我国和其他国家人群中进行多中心、大样本，随机对照实验，代谢与遗传基因型的关系等都有待进一步的研究。令人鼓舞的是，最近国内Chun等 刮研究组采用GWAS技术，通过对中国南方人大样本甲亢人群和正常人群全基因位点的比较、分析和验证，研究组发现了两个新的甲亢易感位点，由此识别了两个相关基因，其中一个是以前尚未报道过的，研究小组将它命名为GDCG4pl4，研究人员发现这两个基因会影响调节免疫的T细胞功能，因此，这两个基因可能是新认识到的甲亢致病易感基因。今后可对病毒感染患者进行突变基因的研究，有助于进一步阐明GD与病毒的联系，从而为解决这些困扰人类已久的问题提供新的思路，今后可在多国家、多中心进行人群易感基因突变位点临床研究，获得多种族GD患者信息，从而阐明GD发病机制。同样，在临床上，医学研究者需要寻找更简便，更经济，更特异的指标，这仍是今后研究的方向。

　　本文由整理发布，转载请注明出处！