临床上习惯于将胆管癌按照解剖位置的不同分为肝内胆管细胞癌和肝外胆管细胞癌，两者界定的边线是二级肝管。但关于胆管癌的分类一直以来未形成非常统一的共识。2009年美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)将胆管癌分为肝内胆管细胞癌、肝外胆管细胞癌，后者又分为肝门周围或胆管近端类和胆管远端类 。
近年来肝外胆管细胞癌发病有增加的趋势。虽然影像学、检验等诊断技术水平、化疗新药疗效及立体定位放疗技术不断进步，但目前肝外胆管细胞癌的治疗效果仍不甚理想，主要原因在于根治性切除率低，治疗手段单一，缺乏有效综合措施等。现就其治疗现状及进展综述如下。
1 肝外胆管细胞癌的手术治疗在20世纪8O年代之前，肝外胆管细胞癌手术切除率很低。但随着影像学的不断发展和人们对胆管癌认识的加深，越来越多的外科医师开始将胆管癌的治疗寄希望于根治性切除，这期间手术切除的范围不断扩大，切除率和存活率相对以往不断提高，死亡率也相应降低。国内报道远端胆管癌1、3和5年疾病特异性生存率分别为78．6％、39．3％ 和17．8％ 。根治性手术组与非根治性手术组患者1、3和5年疾病特异性生存率分别为88．2％、70．1％、37．4％ 和71．7％ 、23．0％ 、7．8％ (P=0．001) 。
但临床上发现的胆管癌大部分为中晚期，手术切除率仍然很低。扩大范围的手术切除有可能给患者带来希望。然而直到当前，形势依然严峻，手术的效果并未达到要求。
1．1 下段(十二指肠上缘以下)胆管细胞癌针对下段胆管癌，多数学者主张对中晚期下段胆管癌行根治性胰十二指肠切除术 。该术式能提高下段胆管癌手术清扫的程度，5年生存率明显高于非根治性手术者，是改善其预后的有效措施，且并不增加围手术期病死率，虽然下段胆管癌预后较差，但只要掌握个体化原则并积极治疗，此类患者行根治性胰十二指肠切除是可行的 。但是对淋巴结清扫范围的界定一直存在争议。淋巴结转移、神经侵犯、胰腺实质侵犯和切缘残留癌组织是手术预后不良的几个危险因素。根治切除的近端胆管切除水平应该是肝总管水平，胆管切断后常规行切面的快速病检是保证切除范围的有效手段。淋巴结清扫范围多数学者认为以廓清至第二站淋巴结为宜。如果存在门静脉或者肠系膜上静脉的侵犯或者癌栓，可以采取局部切除或者静脉切开取栓，血管重建可采用自体大隐静脉移植或者人造血管。手术后发生率最高的并发症仍然是胰漏，但是随着手术技巧的提高和生长抑素的应用，胰漏的发生率有所降低。
国内有研究显示：粘膜对粘膜吻合的胰漏发生率明显低于套人式吻合(4．18％ VS．11．52％=10．029，P=0．002)；粘膜对粘膜吻合术式中，引流管内置者和引流至体外者的胰漏发生率均低于未置引流管者(2．68％ VS．11．25％，x=7．132，P=0．008；1．54％VS．11．25％ ， x=9．410，P=0．002)。
1．2 中段胆管癌中段胆管癌位于胆囊管开口至十二指肠上缘，占胆管癌的10％ ～25％ ，国内外一般主张切除肿瘤及距肿瘤边缘0．5 cm以上的胆管，行肝十二指肠韧带脉络化，胆总管一空肠吻合术 。肿瘤组织的病理形态和远处转移决定其预后。
1．3 上段胆管癌(即肝门部胆管癌)肝门部胆管癌因生长部位特殊、肿瘤呈浸润性生长、与肝门部大血管关系紧密等特点，手术切除困难，是胆管癌中进行外科手术根治切除挑战最大的一类。而实际情况是：肝门胆管癌虽然切除困难，但是其病理特征通常为高分化腺癌，肿瘤生长缓慢，恶性程度比其他位置的胆管癌低，多数患者最终并非死于肿瘤的恶性侵犯和广泛转移，而是死于胆道梗阻所导致肝功能损害和胆道感染¨ 。所以提高肝门部胆管癌的可切除率将可能使此类肿瘤的预后大大改善。长期以来，肝门部胆管癌被认为是无法手术根治性切除的肿瘤。近二十年来，随着影像学和手术技术的进步，肝门部胆管癌的诊断和治疗取得了重大的进步，手术切除率逐步提高，生存率得到明显改善。国内有报道称其根治性切除率23．4％(37／158)。手术切除组、胆道引流组、姑息治疗组的1、3、5年累积生存率分别为64．4％、17．8％ 、0；40．2％ 、12．6％ 、12．6％ ；17．7％ 、7．1％ 、0，手术切除组生存情况明显好于其他两组(P<0．05) 。Bismuth推荐的手术方式：①Bismuth I型患者，行肝外胆管切除+胆囊切除+肝十二指肠韧带骨骼化清扫，术中常规进行两端切缘的快速病理学检查，如切缘阴性，可认为没有行肝叶切除的必要 ；@Bismuth 1I型，行肝外胆管(含胆囊)血管骨骼化切除+受侵尾叶切除；③Bismuth 11 a型：行肿瘤切除+肝I段切除+肝右叶切除；Bismuth mb型：行肿瘤切除+肝I段切除+肝左叶切除；④Bis—muth 1V型：行扩大的左半肝或左三叶+全尾状叶切除，扩大的右半肝或右三叶+全尾状叶切除。但是对于Ⅳ型患者的手术方式还存在不同看法，有学者认为Ⅳ型患者手术价值不大，只需姑息减黄手术即可。由于肝门部胆管癌细胞有沿Glisson鞘方向浸润转移的生物学特点，目前，切除肝外胆管，清扫肝十二指肠韧带内的结缔组织、神经及淋巴组织，做到肝十二指肠韧带内血管的“骨骼化”(清除肝十二指肠韧带内血管的血管鞘)，可以加一侧的肝叶切除(包括或者不包括全尾叶)，甚至扩大半肝切除，联合胰十二指肠切除己成为肝门部胆管癌外科治疗的首选方式 。当然，手术切除范围的大小并不是影响患者预后的独立危险因素，切缘阳性与否才是影响患者手术效果的独立危险因素 。
1．3．1 局部切除术此术式一般只适用于Bismuth I、Ⅱ型肝门部胆管癌中的原位、高分化病例，但由于胆管癌发病明确时大多处于晚期，实际上能实施该术式的患者比例很低(17／128，13．28％)，且往往难以做到R0(切缘镜下查无肿瘤细胞)切除，远期生存率较低，临床应用有很大的局限性。
1．3．2 扩大根治术有学者 提出，肝门部胆管癌的侵袭转移模式主要是癌肿沿着胆管壁生长和侵袭，并向肝组织、胆管周围血管、神经、淋巴结及结缔组织侵犯和转移，胆管癌的淋巴结转移尤其应该引起重视。其中肝十二指肠韧带结缔组织内癌细胞残留是肝门部胆管癌切除后易复发的重要因素 。因此必须根据肿瘤的范围和部位选择适当的手术方式，其术式包括肝门部胆管癌切除、肝十二指肠韧带骨骼化切除，必要时行肝叶切除和(或)尾状叶切除连同门静脉和(／或)肝动脉切除 。此外，还有根治性+肝动脉置管化疗。这种扩大根治术的目的在于全术野无癌肿残余。故有学者认为对于肝门部胆管癌的治疗首先应尽可能行治愈性切除，包括切除部分肝脏以提高其术后生存率，其次肝动脉置管化疗可减少治愈性切除患者术后复发和防止不能切除者肿瘤转移，有望延长生存时间 。目前在扩大根治切除问题上大部分学者都认同这种趋向，具体在：①肿瘤侵犯肝动脉和门静脉者，可以选择行血管切除重建。肝门部胆管癌的生长特点决定着胆管周边间隙包括周围血管的高侵袭率，因此就算手术当中行切缘活检获得阴性结果，胆管周围的血管仍然可能会有癌肿残留，这也是很多学者要求手术中的血管“骨骼化”的理论基础。对于肿瘤侵犯血管的病人，多数学者提倡行血管切除重建，Nishio等 调查了301例接受手术治疗的肝门部胆管癌患者，发现其中联合门静脉切除的97例患者5年和1O年生存率分别为11％和27％ ，而同时未行门静脉切除患者5年和l0年生存率分别为6％和16％ ，认为对有条件行血管切除重建的肝门部胆管癌患者，联合手术将获得优于非联合手术的效果。②对于Ⅳ型患者，如果其中一侧肝管累及仅限于一级肝管，可行扩大肝三叶切除。
但是肝门部胆管癌患者大多数存在黄疸，肝功能受损均比较严重，能够耐受的肝脏切除比例远低于普通人群，肝三叶切除很容易导致患者术后肝功能衰竭。因此有学者提出术前进行门静脉栓塞解决残肝体积过小、术后肝脏增值能力降低的问题。Makuu—chi等 认为术前选择性栓塞拟切除肝叶的门静脉分支，不仅可使病变侧肝叶萎缩，还可以增加保留肝叶的入肝血流量，从而起到促进其生长增生的作用，进而保证患者能够耐受极量肝切除。
1．3．3 肝移植对于肿块侵犯较大无法切除但无肝外转移及浸润的胆管癌患者，肝移植作为一种非常规治疗手段，其争议较大。支持者认为肝门部胆管癌侵袭转移方式主要朝向肝内且生长较缓慢，肝外侵袭转移较晚，行肝移植存在较大治愈机会。反对者认为肝移植成本巨大，包括越来越稀缺的供肝资源，用于疗效得不到保证的肿瘤患者属于资源不合理配置，同时肝移植后免疫抑制剂的使用将使肿瘤复发几率增加。Meyer等 调查了207例施行肝移植治疗的胆管癌患者，发现术后5年生存率为28％ ，复发率为5l％ ，效果差强人意。Robles等 刮给36例肝门部胆管癌患者施行了原位肝移植术，术后1、3、5年生存率分别为82％、53％和30％ ，达到与根治性切除相似的效果。需要提到的是，从上世纪90年代初开始，Mayo率先将新辅助放化疗方案联合肝移植引入到胆管癌治疗领域，并且取得了让人振奋的效果，其治疗结果显示5年生存率达到了82％。Rosen等 对148名肝门部胆管癌患者进行新辅助放化疗加肝移植术后，1、3、5年生存率分别达到了92％ 、82％和82％。由于肝移植的供肝、预后等众多因素，故肝移植并不是肝外胆管癌治疗的首选。
1．3．4 姑息性手术姑息性手术包括胆道引流手术及姑息性肿瘤切除术。文献报道开腹胆道引流手术组与介入引流组平均生存时间无明显差异，但手术创伤大，并发症发生率高，术后恢复较慢 。因此，对于无法根治性切除的病例应直接行介入治疗，避免不必要的手术探查_3 。胆道引流手术可分为外引流术及内引流术。长期的胆汁外引流会导致水电解质平衡紊乱，对于能够耐受胆肠吻合内引流手术的病例，应积极行内引流术。肿瘤姑息性切除见于拟行根治性切除术，术中病理提示切缘有癌细胞残留但患者无法耐受扩大肝叶切除或联合脏器切除，或者术后病理提示切缘有癌细胞残留的病例。
大多数患者在发现时已经丧失根治性手术机会，其中门静脉癌栓侵犯是导致患者无法行根治性手术的最主要原因，对于这类患者应积极行姑息性引流治疗，提高生活质量。国内有学者主张行肝门胆管癌多肝段肝肠内引流术，同时引流互不相通的左右半肝的各段肝内胆管，彻底地解除了患者胆道梗阻，通过在Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ肝段前缘作月牙形切除而更容易找到扩张的肝内胆管进行引流，而且这一方法有望成为处理晚期肝门胆管癌患者常规而有效的手术方法 。
2 肝外胆管细胞癌的非手术治疗
2．1 胆汁引流大多数肝外胆管细胞癌患者在进行手术前均存在黄疸，高胆红素血症对肝功能损害较大，可引起梗阻性胆管炎甚至脓毒血症，对全身各脏器造成损害。
引流目的是为了有效减轻症状，缓解胆道梗阻，延缓进行性肝功能衰竭，提高患者对手术耐受力。非开腹手术的胆管内外引流术是一种相对微创、疗效可靠的姑息性治疗手段。方法有两种：一为经皮经肝穿刺胆道引流(pereutaneous transhepatic cholangialdrainage，PTCD)或通过PTCD植人胆道支架；另一为内窥镜下支撑管置入胆道引流术(endoscopic bilary stent，EBS)。但是对于术前是否进行减黄治疗，学术界存在相反的观点。正面的意见认为术前通过胆道引流可减轻高胆红素血症的负面影响，提高手术耐受性，使患者能够承受更大范围的切除和清扫，提高手术效果。Belghiti等回顾性分析了68例行肝门部胆管癌根治手术切除的患者，认为PTCD可以改善患者一般情况，提高手术切除率，在需要行大范围肝切除术的患者中尤为重要。
反对者则认为术前减黄手术不能提高患者的生存率，反而因为建立了胆管和外界的通道易导致经导管的胆道感染，从而造成严重后果。Laurent等分析了62例行扩大半肝切除的肝门部胆管癌患者，发现其中术前行胆道引流者术后总病死率为8％ ；而同时黄疸患者病死率为9％，无明显差异，认为术前胆道引流对降低患者术后死亡率没有积极作用。在这两种观点存在的同时，国内的做法是如果总胆红素I>400umol／L，可以考虑行减黄处理，14—21 d后再行手术治疗，这样可以降低手术后并发症的发生率。引流方法应操作方便，同时减少并发症。
有学者 对三种方法进行对比研究后指出：EBS术后并发症显著高于其他两者，而PTCD可能存在大出血和针道转移风险，因此推荐内镜下鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)作为最佳减黄方式。若行PTCD，可在超声和DSA双重引导下进行，既减少DSA机下反复穿刺给患者带来的损伤和并发症，又避免超声下很难观察导丝及引流管所到达位置的缺陷，同时也降低了介入医生的x线暴露 ；如行EBS，应注意支架的选择，对于无肝转移并期望生存期延长3～6个月的病人，宜选用金属支架；如果肿瘤有转移，当预期生存期在3个月或以下的病人，最好选择塑料支架 。
2．2 辅助性放、化疗放射治疗是晚期胆管癌治疗中的一种辅助疗法，主要适用于肿瘤切除术后、减黄术后、姑息治疗后和肿瘤再发的病人。其主要方法有传统的外照射疗法、术中照射疗法、内照射疗法和放射免疫疗法四种。一般认为，放射剂量与效果明显相关。
然而，由于肝门部胆管癌比邻的脏器放射受量的限制，常规的外照射剂量难以提高，以三维适形为基础的精确放射治疗和胆管内近距离放射治疗的应用可提高肿瘤的受量。化学药物治疗也是肝外胆管细胞癌的一种辅助疗法，多与放射疗法同时应用，常用的化疗药物与其它消化道肿瘤相似主要有5-氟脲嘧啶(5-Fu)、阿霉素、丝裂霉素、铂剂等。世界范围内已有大量医疗中心采用各种新辅助放化疗措施治疗胆管肿瘤，目前尚无公认的放化疗标准方案，其疗效的评估也缺乏前瞻性研究结果。
2．3 光动力治疗最近有学者提出光动力学治疗(photodynamictherapy，PDT)，其原理是利用光敏剂在肿瘤组织中停留率高于正常组织，并通过一定波长的光刺激产生细胞毒氧衍生自由基，导致肿瘤细胞被选择性的光化学破坏，从而选择性杀灭肿瘤细胞。这种作用能渗透到肿瘤坏死组织深度范围为2mm。但对于根治大多数肿瘤是不够的，因此这只是一种姑息性治疗，主要用于不能切除的Bismuth II1、IV型及Ⅳ期肝门部胆管癌 。
2．4 胆管射频消融射频消融已广泛应用于治疗不能切除的肝癌、肺癌、骨肉瘤、肾肿瘤、乳癌等，日本有学者长期试验经胆管腔内射频消融治疗，但国内尚未报道。对于胆管癌的射频消融参数、输出功率等要求严格，极易导致胆管穿孔而致胆汁漏，仍需要大量的研究及动物实验观察其安全性。
3 讨 论目前全世界公认的最为有效的肝外胆管细胞癌治疗措施是早期确诊并进行根治性切除，根治性切除是病人获取长期生存的最重要手段，故应创造条件，尽量“干净”地切除肿瘤组织。除此之外，姑息性手术和综合治疗也起到了一定作用。胆管癌的早期诊断和发展又涉及到多种蛋白质基因的异常表达，及更多的新的检测方法，这都需要进一步的研究和探索，因此，在对胆管癌的外科手术治疗持积极态度的同时，应加强胆管癌的基础研究，从了解其生物学特性入手，从早期诊断人手和从控制其转移人手 ，开辟胆管癌诊断和治疗的新途径。
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