神经退行性疾病(neurodegenerative disease)主要包括阿尔兹海默病(Alzheimer，s Disease，AD)、帕金森病(Parkinson Sdisease，PD)和亨丁顿病(Huntington disease，HD)，是一种神经细胞渐进性功能异常并最终导致死亡的疾病。
在成年男性，雄激素有助于维持脑的正常功能。男性衰老后，血和脑内睾酮水平均明显下降，睾酮耗竭会引起脑等雄激素敏感的组织功能障碍和疾病。研究表明，睾酮缺乏可增加AD的发病率? 。2006年，研究人员发现，退行性疾病病人存在睾酮缺乏 ，且睾酮替代治疗可改善AD病人总体生活质量。此后，雄激素的神经保护作用及机制成为研究的热点问题。本文综述雄激素在神经退行性疾病中的神经保护作用及其作用机制。
一、神经退行性疾病神经退行性疾病主要包括AD、血管性痴呆(vasculardementia，VaD)、PD、HD、艾滋病所致神经病变、Pick病以及药物和物理因素等所致痴呆。痴呆是记忆、日常生活能力、已习惯的技能、正确的社交技巧和控制情绪反应能力的全面障碍，并呈进行性后天获得性综合症。在老年期痴呆中，AD占60％一70％ ，VaD为第二位，占20％左右 。
AD是B2淀粉样蛋白前体(APP)蛋白水解形成的B2淀粉样肽(AI3)在脑内蓄积和tau蛋白高度磷酸化所致，其主要表现为脑体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区猥琐。PD是发生于黑质和黑质．纹状体通路的变性疾病，主要的病理变化为黑质和蓝斑含色素的神经细胞减少、变性和空泡形成，胞质内有嗜酸性包涵体(Lewy体)，其临床主要特征为进行性运动徐缓、肌强直及震颤 。
研究发现，自由基损伤及神经细胞凋亡在神经退行性疾病的发生发展中起重要作用。
1．自由基损伤自由基包括过氧化物阴离子，H：0：，OH和单态氧，由分子氧不完全还原所致，可以导致不同形式的细胞损伤，尤其是脂质过氧化和膜损伤。
自由基是很多神经退行性疾病，包括AD和PD的重要介质 j，并且是AD病程中的主要环节。目前已确认，氧化应激是AD发病机制中最早的改变之一。AD的临床前兆一轻度认知障碍即以氧化应激升高为特征。最近研究发现，亚临床AD病人和轻度认知障碍病人氧化还原活性铁(自由基的重要来源)升高，且在脑皮质和小脑中水平最高。亚临床AD病人小脑中氧化还原活性铁在神经胶质内的蓄积随着病人认知障碍进展而升高。研究发现，铁自身平衡的失衡是神经退行性疾病的先兆，最终导致AD发生。使用铁成像方法检测铁沉积可能成为亚临床AD的一种新的诊断方法，铁沉积也可能是一种潜在的AD治疗靶点 。
2．神经细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)是一个多系统、多阶段、多基因参与调控的细胞自我毁灭的主动过程。
凋亡过程是维持组织自身平衡所必需的生理过程。生理状态下，凋亡途径可去除不再需要的细胞。而神经元的异常凋亡会引起神经退行性疾病? 。凋亡有两条通路：外源性通路和线粒体损伤的内源性通路。外源性通路由肿瘤坏死因子受体家族成员之一的Fas死亡受体激活，活化Caspase 8；内源性通路由胞内刺激物(如DNA损伤、氧化应激、X-射线、化疗药物、营养缺乏等)激活，活化Caspase-9。最终，激活Caspase-3，活化的Caspase一3裂解相应的胞浆胞核底物，导致细胞凋亡 。
神经元凋亡造成神经退行性疾病发生。流式细胞仪检测a~25-35处理的PC12细胞，随着A~25-35浓度的增加，细胞核着色率增加，并可见细胞核碎片；DNA琼脂糖凝胶电泳可见间隔180-200bp的梯度条带；电镜可见细胞核浓缩，胞浆内空泡形成，但细胞器完好，从以上形态学和生化学特征可以判断A~25-35导致细胞死亡主要是通过凋亡途径。
二、雄激素的生物学特征雄激素由睾丸、肾上腺和卵巢合成与分泌。女性体内雄激素大部分来自肾上腺。雄激素受体(androgen receptor，AR)在多个脑区如垂体、前脑和后脑都有表达 。睾酮可以在芳香化酶作用下，转化为雌激素，无论男性女性，雄激素都能通过与雄激素受体直接作用影响脑功能，也可以通过雌激素作用于雌激素受体来间接介导 。研究发现，氧化损伤可诱导反应性星形胶质细胞通过睾酮芳香化局部产生雌二醇，雌二醇再通过基因或非基因通路减少神经元损失和细胞形态学改变 。
在胎儿和新生儿阶段，雄激素参与形成神经环路，而在人的衰老过程中，雄激素直接影响海马棘突触密度，提示雄激素可能调节认知功能并能影响神经退行性疾病进展 。
三、雄激素的神经保护作用随着年龄增长，睾酮水平下降，下降的睾酮水平可降低认知功能。Fukai等招募长期接受照料的208名70岁以上的老年男性进行试验，发现血浆总睾酮水平和游离睾酮水平下降，基本日常生活能力，认知功能和活力也随之下降 14]。Muller等 对400位4O～80岁生活自理男性的认知行为进行评估，发现70—8O岁男性睾酮水平与认知功能直线相关，游离睾酮水平越低，处理速度和执行功能得分越低。此外，对前列腺癌病人行抗雄激素治疗可导致认知功能受损，单一抗雄激素药物治疗可能导致记忆力、注意力和执行功能受损 ，亮丙瑞林和氟他胺联合抗雄激素治疗对空间能力产生负性影响 ，前列腺癌患者雄激素剥夺后，直接和延迟文字记忆力明显差于年龄相同的健康对照者 。
此后，研究人员对神经退行性疾病病人的睾酮替代治疗进行了更深入的临床研究。华盛顿大学医学院对15位63—85岁AD病人和17位轻度认知障碍病人进行了随机、双盲和安慰剂对照研究。l9位受试者每周肌内注射庚酸睾酮100mg，其余13位注射安慰剂，持续6周，并分别对用药前、用药3周、6周和l2周进行认知评估。结果显示，睾酮处理组的空间记忆力、构造能力和语言记忆力明显改善 J。此外，加利福尼亚大学医学中心对16位AD男性病人和22位健康对照个体进行了24周随机双盲安慰剂对照研究，睾酮处理组的AD患者的生活质量评分表的得分明显增加 。Tan等 发现睾酮可以改善轻至中度AD患者的认知，包括视觉-空间能力。Cherrier等用睾酮治疗男性AD患者后，患者文字记忆力明显改善；DHT治疗后，空间记忆力明显改善；睾酮芳香化为雌二醇后，在男性可以调节文字记忆力，而非芳香化雄激素可以调节空间记忆力。
研究还发现睾酮替代治疗可增加大脑局部灌注和增强葡萄糖代谢。Azad等 研究睾酮替代治疗对7位性腺机能减退男性的大脑血流灌注的影响。使用单光子发射计算机断层扫描评估中枢神经系统血流灌注，发现睾酮替代治疗加强中脑、额上回和扣带回灌注。Zitzmann等 使用F18．脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射断层显像(PET)评估大脑糖代谢，发现睾酮水平升高情况下，大脑葡萄糖代谢增强。
此外，还有研究发现睾酮替代治疗可改善PD合并睾酮缺乏病人的难治性非运动症状。睾酮缺乏产生很多非特异症状，如生活兴趣下降，精力缺乏，性功能障碍和抑郁等，与PD非运动症状重合。对PD合并睾酮缺乏的病人，睾酮替代治疗可能是一项对帕金森治疗方案重要的补充 。
四、雄激素的神经保护机制目前对雄激素发挥神经保护作用的机制尚无定论。研究发现，雄激素的神经保护作用机制涉及减少AI3蓄积，调节神经元对毒性损伤的易感性，抗自由基，抗神经细胞凋亡，促进CREB磷酸化等多种机制。
雄激素增加AI3代谢酶脑啡肽酶的表达，降低AI3水平。研究发现，雄激素缺乏增加成年雄性大鼠脑对毒性损伤的易感性，雄激素能降低此易感性 ，睾酮还可减少高度磷酸化的tau蛋白 。
双氢睾酮的抗氧化活性和抗凋亡作用是神经保护作用的一种潜在机制 J。双氢睾酮可供给过氧化氢自由基1个H 原子，可以导致自由基清除，此外，双氢睾酮能通过激活PDK／Akt(磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶B)信号通路和MAPK／ERK信号通路(丝裂原激活的蛋白激 胞外信号调节的蛋白激酶级联反应)阻碍凋亡，促进细胞生存? 。
另一与雄激素神经保护作用有关的重要信号分子为cAMP反应原件结合蛋白(CREB)。雄激素能快速增加CREB磷酸化，神经元中的CREB激活会介导一系列神经营养和神经保护作用 。
小结年龄增长所致的睾酮水平下降可影响认知功能，而睾酮替代治疗可以明显改善认知功能和日常生活能力并增加大脑局部灌注和增强葡萄糖代谢，在神经退行性疾病中，自由基损伤及神经细胞凋亡在神经退行性疾病的发生发展中起重要作用，睾酮可以通过抗自由基、抗凋亡等发挥神经保护作用。但是，雄激素细胞信号通路的细胞机制和分子机制仍需进一步深入研究，并有待于利用这些进展合理开发选择性的雄激素受体调节剂，理想的模拟雄激素有利反应而降低其副作用，从而为神经退行性疾病提供更有效的药物治疗方法。
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